中医药临床研究方法的应用

郭玥 王怡

中医药临床研究方法的应用

郭玥1王怡2*

（1上海中医药大学岳阳临床医学院，上海200437；2上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肾内科，上海200437）

为验证中医的科学性、指导我们认识及诊疗疾病，必须通过中医临床研究来探索。中医临床实验包括中医诊断实验研究和中医治疗学实验（试验）研究。常见的临床研究方法分为系统性综述、试验性研究、非随机和观察性的比较研究、病例系列研究四大类。临床实验设计的原则包括对照、随机、重复，以及盲法。实验设计基本要素为研究对象、处理因素和实验效应。中医临床试验的方法有随机对照研究（RCT）、队列研究、单病例随机对照试验、时序试验等。随机对照试验研究（RCT）是治疗性临床研究的金标准方法。近年来，临床流行病学研究(DME方法)及层次分析法（AHP）与Delphi法相结合的研究方法等新型研究方案被引入中医药临床实验，使得中医临床研究逐步优化。中医临床实验的主要影响因素包括偏倚、机遇和依从性，在临床研究中应尽量控制偏倚，并合理提高依从性。为了提高临床治疗学研究的效益，保障安全，在实施以患者为对象的临床治疗学前，要求开展预实验。

研究方法；临床试验；实验设计；质量控制

医学起源于原始人类对伤痛的自救和互救。最早人类运用砭石按摩身体、用树叶敷贴止血、尝草药治疗疾病，这些都是人类早期的医学经验。中国经验医学到《内经》完成了理论基础，到《伤寒论》临床实用技术基本完成，构成了中国经验医学体系。几千年来，中国经验医学保障着中华民族生命及健康。

然而现在有很多人打着“科学”的旗帜批判中医，说中医是“伪科学”。其实中医的临床治疗技术不是简单经验的积累，它的理论并不是直觉思辨，它的精粹是经过大量经验积累后进行的理论提升，这种提升同样是使用归纳的统计方法提升出一般的规律，并且这些一般规律得到了临床的验证。

验证医学的科学性有2个途径。一是通过人体及动物解剖实验来得到直观的依据，查明病因或药效。中国古代就有对解剖的研究。据《汉书·王莽传》记载，“莽使太医，尚方与巧屠兴刳剥之，量度五脏，以竹导其脉，知所终始，云可以沿病。”二是通过临床实验的方法来探索验证。常见的临床研究方法分为系统性综述、试验性研究、非随机和观察性的比较研究、病例系列研究四大类[1]。临床实验研究能够指导我们认识、预防和诊疗疾病。中医临床实验包括中医诊断实验研究和中医治疗学实验研究。

1 中医临床研究方法

中医临床强调辨证论治、个体化治疗，其研究方法也存在特殊性。其研究方法大致分为两类，一类是现代病证结合研究，以病统证，采用西医临床研究所一般采用的随机对照研究、队列研究等；另一类是传统的辨证论治以及个体化的研究，采用单病例随机对照试验、时序试验等研究方法。随机对照试验研究（Random Control Tria）l是治疗性临床研究的金标准方法。RCT的报告标准应参照CONSORT（临床试验报告的强化标准），包括入选、分组、随访、结果分析4个阶段。非随机对照试验研究（non-RCT）包括非随机同期对照研究、历史对照研究、队列研究（包括前瞻性队列研究、回顾性队列研究和双向性队列研究）和病例对照研究（包括巢式病例对照研究和累积型病例对照研究）。个案研究包括医案研究、单病例随机对照试验和时序试验[2]。

表1 中医临床研究的研究类型及其证据级别

表2 研究问题及其相应的研究方法[3]

2 中医治疗学实验研究

由于大多临床实验研究是治疗方法的评价，所以临床实验往往被称为临床试验。评价中医药临床疗效的两个关键环节，其一是建立中医药干预措施的有效性科学假说，必须包括辨证依据、整体调节在内的中医药理论和临床治疗基本特点；其二是应用科学方法检验假说，包括临床流行病学和循证医学（Evidence Based Medicine，EBM），其中重要的是随机对照试验（RCT）[4]。中医药要与现代医学接轨，就应当使治疗从个体走向群体。循证医学（EBM）通过大样本标准化研究，对中医药的疗效、安全性、剂型剂量给予科学的评价，使中医辨证论治的临床实践有据可循。Meta分析得到的更加接近真实情况的统计分析结果，已被列为最高的证据级别。近年来，临床流行病学研究(DME方法)被引入中药临床试验，结合中医药特色，从与临床疗效评定有密切关系的证候、软指标评测方面开展研究，同时也重视对中药不良反应的评价。以DME关于随机、对照、盲法、重复的原理和方法为准则进行中药的临床试验设计和数据的处理、总结，形成中药临床试验程序，对证候量化、软指标评测研究及促进中药临床试验规范化有示范作用[5]。随着临床流行病学中设计、测量与评价（Design-Measure-Evaluate，DME）方法的广泛应用及循证医学的提出，中医临床疗效采用公认的方法在群体层次的评价已经开展了很多，但被学术界接受的高质量报告还很少[6]。

2.1 实验设计临床研究方案是基于真实事件的。实验设计的原则包括对照、随机、重复，以及盲法。开展临床试验需要现代化的医疗条件，需要大量样本的研究对象及专业医院。样本量的大小需要根据研究目的、设计类型、专业要求和统计学要求而定。例如“队列研究”与“病例对照研究”对样本含量大小的要求就不一样，“两样本比较”和“样本与总体比较”的样本含量也不一样。随机对照平行试验所需的样本含量与样本所包含个体的差异程度、组间效应差异的程度、统计资料的性质、统计推断的严格程度有关[7]。治疗方法按照观察类别的数量可分为单因素研究和多因素研究。为保证研究结果的真实性，应保持处理因素的标准化与稳定性，即处理因素的组分应明确，诸组分及有关条件应保持恒定。

2.2 测量与评价中医药临床实验研究结果的测量多采用西医指标与中医指标相结合的方式。在西医结果指标的评定方面，应尽量采用有良好反应性、稳定、价廉、定量和经济的指标评价，同时应综合考虑指标的关联性、客观性、精确性、灵敏性和特异性。通常临床上观察指标主要是用症状的改善、实验室结果等中间指标来评价。如ANA作为系统性红斑狼疮的诊断标准，ESR作为活动性类风关诊断及药物疗效评价指标，血清肌酐作为慢性肾功能不全的诊断及药物疗效评价指标等。循证医学更重要的是提出终点指标评价，即心血管不良事件发生率、病死率、致死率、生存质量等。中医指标的评定多采用中医证候积分。目前，很多学者将国际上的通用一些量表应用于中医的临床研究中，用于量化评定患者的心理状态、主观症状、中医药临床疗效，还初步开始了一些与中医证候有关的量表制订工作，对中医药证候研究的规范化、标准化起到了积极的促进作用[8]。

近年来，临床流行病学研究(DME方法)及层次分析法（AHP）与Delphi法相结合的研究方法等被引入中医药临床实验指标的测量与评价中来，使得中医临床研究逐步优化。Delphi法，是指采用匿名的方式广泛征求专家的意见，经过多次信息交流和反馈修正，使专家的意见逐步趋向一致，最后根据专家综合意见，对研究对象作出评价的一种定性与定量相结合的预测、评价方法。专家问卷是开展Delphi法的基础工具与主要内容。Delphi法主要针对专家的积极系数、权威程度及专家意见的集中程度和协调程度等相关指标进行评价[9]。有学者提出层次分析法（AHP）与Delphi法相结合的研究方法。层次分析法（AHP）是一种层次权重分析法，是将半定性半定量的问题转化为定量计算的有效方法。此法首先将复杂的决策问题系统层次化，形成层次分析模型，然后构建两两比较判断矩阵，逐层比较各种关联因素的重要性，并通过一套定量计算方法确定各因素相对重要性或相对权重的排序值，从而为决策提供依据[10]。两者结合能够克服单纯运用AHP主观性过强及权威性不足的缺陷，充分利用专家的经验学识，集思广益。将复杂的问题系统层次化，通过一套定量计算方法确定各因素的相对重要性或者相对权重的排序值，从而为临床决策提供依据。

中医药临床治疗学实验多采用统计学方法来评价疗效，衡量治疗组和对照组之间的临床差异和统计学差异。疗效即实验效应。完全随机设计实验对于满足参数检验条件（即正态性、方差齐、独立性）的资料，使用t检验或单因素方差分析；对于非正态或方差不齐的资料，可以采用多组或两组秩和检验的非参数检验；对于分类变量的资料，可以采用有关列联表分析方法。配伍组设计实验采用配伍组设计的方差分析。分层随机设计实验采用方差分析。交叉实验设计采用秩和检验、方差分析。序贯实验设计采用t检验。

2.3 质量控制中医临床实验的主要影响因素包括偏倚、机遇和依从性。因此，在临床研究中应尽量控制偏倚，并合理提高依从性。

偏倚是在研究过程中产生的系统误差。机遇是由抽样样本随机变异造成的，也称随机误差。在临床试验中，我们观察的病例只是该病总体的一小部分，而个体之间均存在差异，因而抽样样本的均数与总体样本的均数存在差异。随机误差只能尽量减小，但不能完全消除。依从性是指研究对象的用药、生活方式等，符合医嘱的程度。依从性可以根据临床判断、通过预约和随访、询问患者等来评价。对患者及时的健康教育、短疗程多随访的治疗方案等可提高其依从性。

为了提高临床治疗学研究的效益，保障安全，在实施以患者为对象的临床治疗学前，要求开展预实验。

3 中医诊断学实验研究

中医诊断实验研究，是根据中医学理论，应用现代科学手段和实验方法，深入研究中医诊法和辨证的理论和方法。

3.1 舌诊与脉诊的实验研究舌诊和脉诊是中医独特而重要的诊察方法，对于病情分析、辨别证候、判断预后等具有重要意义。舌诊的研究方法有舌色定量检测、舌荧光检测、显微镜舌体检查、舌血流量测定、舌苔脱落细胞检测、舌组织切片检查、生理生化测定、超声波扫描，以及普查。传统中医脉诊凭医生的手指来感知脉象，现代中医实验研究通过传感器将脉搏信息描记成直观的曲线脉搏图。脉搏图中脉位深浅、脉数率律、脉形体幅、脉势强弱等脉象要素综合起来对应相应的正常脉象或浮、沉、数、迟、洪、细、虚、实、弦、紧、滑、涩、结、促、代等常见病脉。脉图能够客观记录又便于分析。在临床应用上，应结合其他信息进行考虑[4]。

3.2 中医辨证方法的研究中医的辨证方法是病证结合。两者结合有利于对于疾病本质的全面认识。获取辨证信息的方法有循证医学方法、流行病学调查DME方法、病例回顾、文献研究、专家咨询法等。建立辨证标准的步骤是确定证候分类、筛选辨证条目、得出辨证标准[11-12]。确定证候分类倚靠专业知识、辨证分型标准、文献研究、专家乃至个人意见及聚类分析、因子分析等多元统计方法结合专业知识。检验辨证标准的方法有包括与回顾性研究对比、与专家辨证结果对比及以临床疗效验证。进行文献研究时，可综合运用频数分析、主成分分析、多元逐步回归分析、logistic回归分析、逐步判别分析的方法筛选辨证条目。进行中医证候研究时，可通过叙述法、主次证法以及计分法得出辨证标准。叙述法是将某一证候的症状进行罗列，如血瘀证的头痛如针刺，痛处不移，口唇紫暗，爪甲青紫，舌质紫暗，有瘀斑瘀点，舌背脉络瘀张青紫，脉涩等。主次证法根据常见症状不同的组合方式，抓住某一证候的常见症状和体征，但它存在主证与次证之间难以界定的问题。计分法的特点是选择一些常见的症状和体征，分别赋予权重分，以分数累计判断属于哪一证候，以及证候的轻、中、重程度。中医证候积分法当前在中医药临床研究中被广泛应用。

4 总结

随着医学信息化的发展，中医药临床诊疗正逐步从过去的经验医学转变成靠数据说话的科学实验。根据临床实验设计原则，结合临床流行病学研究及层次分析法与Delphi法相结合的研究方法等新型研究方案，我们期待能不断完善临床实验研究，由此指导临床，提高临床疗效，使祖国医学迈向精准化医学。

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The Application of Clinical Research Method of Traditional Chinese Medicine

GUO Yue1,WANG Yi2
(1.Yueyang Clinical Medical College,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200437,China; 2.Nephrology Department,Yueyang Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200437,China)

To prove the scientificity of traditional Chinese medicine and to guide us learn about and diagnose diseases,we have to conduct clinical research of traditional Chinese medicine.Clinical research of traditional Chinese medicine includes TCM diagnosis experimental research and the experimental research of traditional Chinese medicine therapy.Common clinical research methods are divided into four types,including systematic reviews,experimental research,nonrandom observational comparative study and case series study.The principle of clinical trial design includes controlling,randomizing,repetition and blinding.The basic elements of experimental design are studying object,treatment factor and experimental effect.The methods of traditional Chinese medicine clinical research includes randomized controlled trials,cohort study,and single case randomized controlled trial,sequential test and so on. RCT is the gold standard of therapeutic clinical studies.In recent years,new schemes like clinical epidemiological study and AHP and Delphi have been introduced into TCM,and gradually optimized its clinical research.The major influential factors of clinical research of traditional Chinese medicine are bias,chances and compliance.Bias should be controlled to the greatest extent and compliance should be improved legitimately in the research.To enhance the efficiency of clinical research and to ensure safety,preliminary experiments are suggested to be made before treating patients as the object of study.

research method;clinical research;experimental design;quality control

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.10.063

1672-2779（2017）-10-0146-04

：张文娟本文校对：王怡

2017-02-28）

*通讯作者：drwangyi0110@126.com