特利加压素和奥曲肽对肝硬化患者HVPG、BFV的影响

杨国威，周英发

（郑州大学第二附属医院 消化科，河南 郑州 450014）

特利加压素和奥曲肽对肝硬化患者HVPG、BFV的影响

杨国威，周英发

（郑州大学第二附属医院 消化科，河南 郑州 450014）

目的 研究特利加压素和奥曲肽对肝硬化（LC）患者肝静脉压力梯度（HVPG）及血流速度（BFV）的影响。方法回顾性分析2014年5月-2016年4月该院66例LC合并静脉曲张患者的资料，按治疗方法分为特利加压素组、奥曲肽组、联合组，于治疗前后测定肝静脉楔压（WHVP）、肝静脉游离压（FHVP）、HVPG、BFV。结果不同时间点的HVPG水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组、奥曲肽组与特利加压素组的WHVP、HVPG比较，差异有统计学意义（P<0.05），联合组与奥曲肽组的HVPG水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；3组治疗后门静脉BFV比较，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组与特利加压素组、奥曲肽组的FHVP、HVPG、门静脉BFV变化趋势比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论特利加压素和奥曲肽均能降低HVPG，升高BFV，两者联合用药降低HVPG，升高BFV的作用优于单独用药。

肝硬化；特利加压素；奥曲肽；肝静脉压力梯度

肝硬化（liver cirrhosis，LC）是因组织结构紊乱而致肝功能障碍的慢性进行性肝病，静脉曲张破裂出血（varices bleeding，VB）是LC门静脉高压常见并发症，病死率极高[1]。目前，临床药物有特利加压素、奥曲肽等，两者均能有效地降低肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG），提高止血率[2]。特利加压素起效速度慢，但作用持续时间长，而奥曲肽起效快，但作用持续时间较短[3]。对于两者联合用药的报道较少，因此，本文探讨特利加压素联合奥曲肽对LC患者HVPG及血流速度（blood flow velocity，BFV）的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2014年5月-2016年4月郑州大学第二附属医院收治的66例LC合并静脉曲张患者的临床资料。纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》[4]关于失代偿性肝硬化的诊断标准，住院前行肝功能和血常规等常规检查、胃镜检查、腹部彩超、CT检查，确诊LC、门静脉高压；②年龄40～60岁；③1周内病情稳定，无呕血或黑便。

1.2 治疗方法

特利加压素组只予以特利加压素（深圳翰宇药业股份有限公司）1 mg静脉推注；奥曲肽组只予以奥曲肽（瑞士Novartis制药有限公司）0.1 mg静脉推注；联合组予以奥曲肽0.1 mg静脉推注，奥曲肽首次给药15 min后即予以特利加压素1 mg静脉推注。

1.3 观察指标

治疗前、给药后1、10、20和30 min测定肝静脉楔压（wedged hepatic vein pressure，WHVP）、肝静脉游离压（free hepatic vein pressure，FHVP），计算肝静脉压力梯度 （hepatic venous pressure gradient，HVPG），HVPG=WHVP-FHVP；测量心率（heart rate，HR）、平均动脉压（mean artery pressure，MAP）。测量治疗前和治疗后3 d门静脉BFV。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 15.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较用单因素方差分析，若方差齐则两两比较用LSD-t法，计数资料以率或百分比表示，用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组基线资料比较

3组在性别、年龄、LC病因、Child pugh分级、既往呕血或黑便史、静脉曲张严重程度、既往手术史等临床一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 3组肝静脉压力梯度比较

表1 3组患者临床资料比较

表2 3组不同时间肝静脉压力梯度的变化 （±s）

表2 3组不同时间肝静脉压力梯度的变化 （±s）

指标FHVP/mmHg特利加压素组（n=22）治疗前5.53±2.74给药后1 min 6.73±3.25给药后10 min 6.73±4.17给药后20 min 7.48±3.041）给药后30 min 7.53±2.861）奥曲肽组（n=21） 5.74±2.49 7.46±3.011） 8.61±2.241）2） 6.57±2.01 5.78±1.94联合组（n=23） 5.62±2.55 6.89±2.39 8.61±2.241） 9.57±2.031）2）3） 10.78±1.941）2）3）

3组治疗前和治疗后不同时间点的FHVP、WHVP、HVPG、HR、MAP比较，采用重复测量数据的方差分析，结果：①不同时间的HVPG、HR、MAP水平比较，差异有统计学意义（F=5.683、7.066和6.573，P=0.000）；②联合组、奥曲肽组与特利加压素组的

WHVP、HVPG比较，差异有统计学意义（F=5.067和7.946，P=0.000），联合组与奥曲肽组的HVPG水平比较，差异有统计学意义（F=4.457，P=0.000）；③联合组与特利加压素组、奥曲肽组的FHVP、HVPG变化趋势比较，差异有统计学意义（F=5.834和4.985，P=0.000）。见表2和图1。

续表2

图1 各组治疗前后FHVP、WHVP、HVPG、HR、MAP的变化趋势

2.3 3组门静脉BFV比较

3组治疗前后门静脉BFV比较，经方差分析，结果：①治疗前，3组门静脉BFV比较，差异无统计学意义（F=1.747，P=0.252）；②治疗后，3组门静脉BFV比较，差异有统计学意义（F=4.034，P=0.022）；③联合组与特利加压素组、奥曲肽组的门静脉BFV变化趋势比较，差异有统计学意义（F=5.146，P=0.000）。见表3和图2。

表3 3组治疗前后门静脉BFV比较 （cm/s，±s）

表3 3组治疗前后门静脉BFV比较 （cm/s，±s）

注：1）与治疗前比较，P<0.05；2）与特利加压素组比较，P<0.05；3）与奥曲肽组比较，P<0.05

组别治疗后特利加压素组（n=22） 13.71±1.08 14.42±1.121）奥曲肽组（n=21） 13.83±1.61 15.51±1.641）2）联合组（n=23） 13.93±1.82 16.44±1.381）2）3）治疗前

图2 3组治疗前后门静脉BFV的变化趋势

3 讨论

LC是一种各种病因引起的肝脏受损并导致坏死性炎症及纤维化的疾病，门静脉压力值的升高，是导致LC临床并发症的主要原因[5]。HVPG测定是评价门静脉压的最佳方法[6-7]。奥曲肽、特利加压素是LC合并食管胃静脉曲张出血的一线治疗措施，但对于其降低HVPG的影响报道不多。本研究通过监测奥曲肽或特利加压素静脉给药后HVPG值的变化，评估2种药物降门静脉压的作用。

特利加压素是一种临床证实的、可有效控制食管胃静脉曲张破裂出血的血管加压素类似物，特利加压素经氨基化酶剪切产生的赖氨酸加压素与分布在血管平滑肌上的V1受体结合，导致内脏血管平滑肌收缩，内脏血流量减少，从而减少门静脉血流，降低门静脉压力[8-9]。特利加压素对于V1受体和V2受体均有亲和力，V1受体与血管加压素特异性结合后，可激动V1受体，收缩血管平滑肌[10-12]。奥曲肽是生长抑素的八肽衍生物，两者的作用机制相同，但奥曲肽具有更长的半衰期[13]。奥曲肽可抑制生长激素、膜高血糖素、膜岛素释放，在临床上主要用于类癌综合征、血管活性肠化瘤、生长激素释放因子瘤等，在预防膜腺术后并发症方面亦有作用[14-15]。奥曲肽治疗LC食管胃静脉曲张急性出血的临床疗效确切[16]，但具体机制尚未统一，主要观点认为可能与肝星状细胞及抑制血管活性介质有关。

本文结果显示，3组在性别、年龄、LC病因、Child pugh分级、既往呕血或黑便史、静脉曲张严重程度、既往手术史等临床一般资料比较，差异无统计学意义，说明3组的基线水平一致，具有可比性。不同时间点的HVPG、HR、MAP水平比较，差异有统计学意义；联合组、奥曲肽组与特利加压素组的WHVP、HVPG水平比较，差异有统计学意义；联合组与奥曲肽组的HVPG水平比较，差异有统计学意义；而从HVPG变化趋势分析，奥曲肽组和联合组给药后1min HVPG出现明显的变化，可能与机体本身的代偿作用有关，也可能是敏感性下降。特利加压素既能诱导肝动脉收缩，减少肝动脉血流量，减轻门静脉阻力，同时也能诱导脾动脉、肠系膜动脉等内脏血管收缩，使内脏循环血量减少，从而降低门静脉压力，但特利加压素的副作用主要是对心脏的影响，如冠状动脉收缩、心肌缺血、心绞痛等，一定程度上限制其应用的普及性。血管生成是门静脉高压症侧支循环形成和内脏高动力循环综合征的病理生理学机制的一个重要因素，而奥曲肽是生长抑素的类似物，已经被证实是非常强效的抑制剂，降低门静脉压力，但本文中10、20和30 min的HVPG比较，差异无统计学意义，可能是由于生长抑素受体不足的限制，也可能受体出现脱敏，但也不排除机体本身的代偿作用。当采用奥曲肽降低HVPG水平，并稳定在一定的水平后，采用追加特利加压素，促使进一步下降HVPG。当患者处于出血较严重的紧急情况下，该联合用药的措施是非常有效的，能大大降低患者死亡风险。3组治疗后门静脉BFV比较，差异有统计学意义；且联合组高于特利加压素组、奥曲肽组，提示联合组降低HVPG的效果优于特利加压素或奥曲肽。

综上所述，特利加压素和奥曲肽均能降低HVPG，升高门静脉BFV，特利加压素和奥曲肽联合用药降低HVPG，升高门静脉BFV的作用优于单独用药。

[1]雷蕾,李良平,李琴,等.乙型肝炎肝硬化患者肝脏病变的相关因素研究[J].中国现代医学杂志,2016,26(4):54-57.

[2]LEE F J,AUNG A K,PEREIRA L A,et al.Fatal Nocardia cyriacigeorgica spontaneous bacterial peritonitis[J].New Microbes and New Infections,2013,1(2):32-33.

[3]KUMAR A,JHA S K,MITTAL V V,et al.Addition of somatostatin after successful endoscopic variceal ligation does not prevent early rebleeding in comparison to placebo:a double blind randomized controlled trial[J].J Clin Exp Hepatol,2015,5(3): 204-212.

[4]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16.

[5]乐桥良,林克荣,张志坚,等.肝硬化腹水患者非肿瘤非外伤性血腹的诊治[J].中国现代医学杂志,2014,24(27):101-104.

[6]FERNANDES S R,SANTOS P,FATELA N,et al.Ascitic calprotectin is a novel and accurate marker for spontaneous bacterial peritonitis[J].J Clin Lab Anal,2016,30(6):1139-1145.

[7]李晶,孙东杰,王广川,等.卡维地洛与普萘洛尔降低肝硬化门静脉高压患者肝静脉压力梯度效果的对比分析[J].临床肝胆病杂志, 2016,32(1):114-118.

[8]张雅敏,门贺伟,杨龙,等.特利加压素对大鼠70%肝切除后残肝再生的影响及其机制[J].中华实验外科杂志,2014,31(8):1721-1724.

[9]柯文炳,黄新造.特利加压素与加倍剂量奥曲肽对肝硬化静脉曲张患者HVPG的影响[J].肝脏,2016,21(8):703-704.

[10]张磊,刘志峰,赵建萍,等.肝硬化门静脉高压症患者术后早期应用特利加压素效果观察[J].山东医药,2014,54(27):44-45.

[11]HUNG T H,TSAI C C,HSIEH Y H,et al.The effect of the first spontaneous bacterial peritonitis event on the mortality of cirrhotic patients with ascites:a nationwide population-based study in Taiwan[J].Gut Liver,2016,10(5):803-807.

[12]HE X,HONG Y,WANG X,et al.Identification and clinical significance of an elevated level of serum aminoacylase-1 autoantibody in patients with hepatitis B virus-related liver cirrhosis[J].Mol Med Rep,2016,14(5):4255-4262.

[13]NOUSBAUM J B.Spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis[J].Presse Med,2015,44(12 Pt 1):1235-1242.

[14]MERLI M,LUCIDI C,LATTANZI B,et al.Albumin infusion in cirrhotic patients with infections other than spontaneous bacterial peritonitis:end of the story[J].J Hepatol,2015,63(3): 767-768.

[15]翟攀.奥曲肽联合奥美拉唑治疗肝硬化上消化道出血临床观察[J].实用临床医药杂志,2013,17(5):80-82.

[16]陈向荣.奥曲肽、普萘洛尔转型过渡使用预防肝硬化食管胃静脉曲张早期再出血的疗效观察[J].肝脏,2013,18(2):92-93.

（童颖丹 编辑）

Influence of Terlipressin and Octreotide on hepatic venous pressure gradient and blood flow velocity in patients with hepatic cirrhosis

Guo-wei Yang,Ying-fa Zhou
(Department of Gastroenterology,the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou,Henan 450014,China)

ObjectiveTo study the influence of Terlipressin,Octreotide or their combination on hepatic venous pressure gradient(HVPG)and blood flow velocity(BFV)in patients with hepatic cirrhosis(LC).MethodsThe clinical data of 66 patients with hepatic cirrhosis and varicose veins from May 2014 to April 2016 were retrospectively analyzed.According to the treatment methods,they were divided into Terlipressin group(T group),Octreotide group(O group)and united group(L group).Before and after treatment,hepatic vein wedge pressure (WHVP),hepatic vein free pressure (FHVP),HVPG and portal vein BFV were measured.ResultsThere were significant differences in HVPG levels at different time(P<0.05).There were differences in WHVP and HVPG between the L group or the O group and the T group (P<0.05).There was significant difference in HVPG between the L group and the O group (P<0.05).There were differences in portal vein BFV after treatment among the three groups (P<0.05).There were differences in the variation trends of FHVP,HVPG and portal vein BFV between the L group and the O group or the T group (P<0.05).ConclusionsTerlipressin and Octreotide can reduce HVPG and increase BFV.The effects of the combination of the two drugs are better than those of single medication.

liver cirrhosis;Terlipressin;Octreotide;hepatic venous pressure gradient

R575.2

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.09.021

1005-8982（2017）09-0099-05

2016-09-21

周英发，E-mail：hnzylwzx@sina.com