前列地尔治疗老年糖尿病合并慢性肾脏病患者的效果分析

张良明，王菲，柏若玉

(攀枝花市中心医院内分泌科，攀枝花617067)

老年 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者由于免疫力下降、内分泌代谢调控紊乱以及器官衰老等，可以导致慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的发生。研究表明，我国T2DM合并CKD患者的发病率已大于0．05%，呈现出明显的高发态势［1，2］。早期干预T2DM合并CKD患者的肾功能，可降低尿蛋白水平，抑制肾小球氧化应激损伤，从而降低远期并发症的发生［3，4］。前列地尔(alprostadil)为前列腺素的衍生物，可通过抑制去甲肾上腺素分泌而使血管平滑肌舒张，改善微循环，增加肾的血流灌注，从而保护肾功能［5－7］。为此，本研究探讨了前列地尔联合常规方法治疗老年T2DM合并CKD患者的临床效果，为临床医师决策用药提供依据。

1 对象与方法

1．1 研究对象

入选2014年2月至2016年2月在攀枝花市中心医院内分泌科治疗的90例老年(≥65岁)T2DM合并CKD患者，采用数字表法随机分为前列地尔组和对照组，每组45例。其中前列地尔组男性26例，女性19例，年龄65～85(74．4±7．8)岁;对照组男性23例，女性22例，年龄65～85(75．0±8．7)岁。糖尿病诊断依据1999年世界卫生组织(world health organization，WHO)诊断标准［8］:空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)≥7．0 mmol/L;随机血糖≥11.1 mmol/L;口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)后 2 h 血糖≥11．1 mmol/L;上述3点满足任何一点即可诊断。CKD的诊断参照美国肾脏基金会(National Kidney Foundation，NKF)发布的肾脏病诊疗指南［9］，本研究纳入患者均为CKD分期3～4期。所有患者均签署知情同意书，本研究获得医学伦理委员会的批准(攀枝花市中心医院201312010号)。排除标准:(1)伴有严重高血压(收缩压 ＞160 mmHg;舒张压 ＞100 mmHg);(2)甲状腺和肿瘤疾病;(3)长期应用糖皮质激素;(4)伴有糖尿病酮症酸中毒、感染性疾病;(5)伴有自身免疫疾病;(6)对前列地尔有严重不良反应。

1．2 方法

对照组给予常规治疗，戒烟，调整饮食结构，低盐和低脂饮食，进行与身体状况相适应的体力活动，口服降糖药物控制血糖，调整血压及血脂，控制FPG水平为 7．0 mmol/L，OGTT后 2 h血糖水平为10．0 mmol/L，限制蛋白质及钠盐的摄入。给予卡托普利(国药准字:H32022823，江苏恒瑞医药股份有限公司)25 mg，3次/d，口服;辛伐他汀(国药准字:H20056876，宜昌长江药业有限公司)20 mg，1次/d，口服。前列地尔组在常规治疗基础上加用前列地尔(国药准字:H20048495，南京扬子江药业有限公司)，10μg/d，加入10 ml的无菌生理盐水注射液中，静脉推注，1次/d。2周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1．3 观察指标

比较两组患者治疗前后FPG、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、甘油三酯(triglycerides，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、血 β2 微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、凝血 酶 原 时 间 (prothrombin time，PT)、血 小 板(platelet，PLT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤 维 蛋 白 原(fibrinogen，FIB)的变化。

1．4 统计学处理

所有数据采用SPSS 16．0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示，两组比较采用t检验。计数资料用百分率表示，组间比较用χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组患者基线资料比较

两组患者的年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、吸烟情况、血压、糖尿病病程、并发症、高血压、冠心病例数方面差异均无统计学意义(P ＞0．05;表 1)。

2．2 两组患者疗效指标比较

两组患者治疗前 FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Hcy、β2-MG、UAER、SCr、eGFR 差异均无统计学意义(P＞0．05)。治疗后，前列地尔组患者的TG、TC、LDL-C、Hcy、β2-MG、UAER 显著低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0．05)。两组患者治疗前后的PT、PLT、APTT 差异无统计学意义(P ＞0．05;表2)。

2．3 两组患者不良反应比较

前列地尔组有2例出现注射部位疼痛、发红，1例出现食欲降低，对照组有2例出现轻度的恶心，上述临床症状几天后自行消失，两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0．212，P=0．645)。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between two groups (n=45)

表2 两组患者疗效指标比较Table 2 Comparison of indices of curative effect between two groups(n=45±s)

表2 两组患者疗效指标比较Table 2 Comparison of indices of curative effect between two groups(n=45±s)

FPG:fasting plasma glucose;HbA1c:hemoglobin A1c;TG:triglycerides;TC:total cholesterol;HDL-C:high-density lipoprotein cholesterol;LDL-C:low-density lipoprotein cholesterol;Hcy:homocysteine; β2-MG:β2-microglobulin;UAER:urinary albumin excretion rate;SCr:serum creatinine;eGFR:estimated glomerular filtration rate;PLT:platele;PT:prothrombin time;APTT:activated partial thromboplastin time;FIB:fibrinogen．Compared with control group，*P ＜0．05

Alprostadil group Control group Item Before treatment After treatment FPG(mmol/L)Before treatment After treatment 6．11 ±1．05 6．09 ±1．12 6．21 ±1．22 6．15 ±1．07 HbA1c(%) 8．21 ±2．14 8．16 ±2．00 8．52 ±2．41 8．31 ±2．26 TC(mmol/L) 5．81 ±0．77 5．11 ±0．83* 5．74 ±0．92 5．69 ±0．80 TG(mmol/L) 3．14 ±0．72 2．67 ±0．66* 3．20 ±0．75 3．13 ±0．78 HDL-C(mmol/L) 1．29 ±0．22 1．35 ±0．19 1．30 ±0．18 1．32 ±0．15 LDL-C(mmol/L) 2．11 ±0．57 1．62 ±0．44* 2．25 ±0．52 2．14 ±0．50 Hcy(mg/L) 2．11 ±0．52 0．94 ±0．33* 1．98 ±0．56 1．33 ±0．42 β2-MG(ug/ml) 4．48 ±1．15 2．37 ±0．82* 4．50 ±1．09 3．14 ±1．20 UAER(ug/min) 68．41 ±9．30 42．85 ±8．83* 66．72 ±9．84 51．19 ±9．06 SCr(umol/L) 112．4 ±19．5 109．3 ±20．1 109．8 ±18．1 108．2 ±17．4 eGFR［ml/(min·1．73 m2)］40．0 ±13．4 42．4 ±12．8 39．2 ±14．6 40．7 ±14．1 PT(s) 10．56 ±1．12 11．04 ±1．26 10．67 ±1．15 10．92 ±1．30 PLT( ×109/L) 197．8 ±45．2 192．1 ±50．3 202．5 ±49．1 198．6 ±48．9 APTT(s) 34．2 ±2．6 33．8 ±2．9 34．9 ±3．0 34．1 ±2．8 FIB(g/L)3．21 ±0．42 3．16 ±0．40 3．32 ±0．39 3．20 ±0．44

3 讨论

各种因素导致的肾功能减退，均可以促进CKD的发生，特别是具有合并症的人群，CKD的发病率更高。长期的肾功能及血糖代谢紊乱可加剧血管内皮损伤，使心脑血管疾病发病率明显上升，远期致残率及入院率较高［10，11］。对于 T2DM 合并 CKD患者进行干预，可以避免CKD进展至肾功能失代偿期，从而改善临床预后。一项对115例CKD合并T2DM患者的临床随访研究结果表明，尽管采用规范的饮食、运动及药物治疗措施，2．5% ～3．0%的患者仍存在明显的尿蛋白，SCr水平也持续维持在较高水平［12，13］。而前列地尔是前列腺素类衍生物，可通过交感－肾上腺素系统激活、稳定血小板活性和保护血管内皮细胞功能等机制发挥其在泌尿系统疾病中的防治作用［14］。前列地尔可扩张肾小球入球小动脉、降低血管阻力，增加血流灌注，同时可抑制血小板聚集、稳定炎症反应，减少肾单位基底膜的损伤及尿蛋白水平［15，16］。

已有研究表明前列地尔在糖尿病肾病及慢性肾小球肾炎等疾病中的临床应用价值，使用前列地尔可提高治疗有效率、保护残留肾单位的功能［4，17，18］。本研究结果表明，前列地尔用于T2DM合并CKD患者后，患者的LDL-C、TC及TG水平均明显改善。血脂改善可降低脂质代谢异常导致的血管内皮损伤，抑制肾入球小动脉的病变进展，但本研究并未发现治疗后血糖水平改善，一方面表明前列地尔对胰岛素分泌或胰岛素受体敏感性的改善效果不佳，另一方面考虑可能与本研究的样本量不足有关。

Hcy是评估肾功能损伤的重要指标，水平明显下降说明肾脏滤过功能明显改善;β2-MG和UAER是评估尿蛋白水平的重要临床指标，上升往往提示肾功能恶化。前列地尔可改善肾单位的局部微循环，从而降低尿蛋白水平，延缓肾功能恶化。但本研究发现eGFR无显著变化，一方面考虑与本次研究治疗后的随访时间差别有关，另一方面考虑前列地尔对肾小球滤过率的影响较局限有关。Busch等［19］回顾性分析了54例T2DM合并CKD患者的临床资料，发现前列地尔联合常规治疗措施可降低25%患者的β2-MG水平，这与本研究的结论较一致。本研究的另一目的在于探讨前列地尔改善肾功能的同时，是否会对于凝血途径具有一定的影响。本研究结果表明APTT及PT等均未见明显变化，提示联合使用前列地尔并不影响机体的凝血功能，临床安全性较可靠。

综上所述，对于T2DM合并CKD患者，采用常规措施联合前列地尔治疗，可改善血脂代谢、降低尿蛋白水平，从而保护肾功能，且临床安全性较为可靠。但本研究的局限性在于样本量不足，缺乏多中心的前瞻性研究;缺乏对于前列地尔治疗后的临床总体有效率水平或者临床症状的改善分析，后期有待进一步研究。

［1］娄延霞，薛凌宇，张学彬，等．泰安市区成年健康查体人群慢性肾脏病流行病学调查分析［J］．山东医药，2015，22(3):69 － 71．DOI:10．3969/j．issn．1002-266X．2015．03．027．Lou YX，Xue LY，Zhang XB，et al．Epidemiological investigation of Tai’an City healthy adults with chronic kidney disease［J］．Shandong Med J，2015，22(3):69 － 71．DOI:10．3969/j．issn．1002-266X．2015．03．027．

［2］李军辉，汪年松．糖尿病合并急性肾损伤的研究进展［J］．上海医学，2013，25(3):263－266．Li JH，Wang NS．Research progress of diabetes mellitus complicated with acute kidney injury［J］．Shanghai Med，2013，25(3):263－266．

［3］宋静，陈锐，胡燕萍，等．老年内科住院患者2型糖尿病和慢性肾脏病的相关性［J］．中国老年医学杂志，2016，25(7):1605 －1606．DOI:10．3969/j．issn．1005-9202．2016．07．030．Song J，Chen R，Hu YP，et al．The correlation of type 2 diabetes and chronic kidney disease in the elderly hospitalized patients［J］．Chin J Gerontol，2016，25(7):1605 － 1606．DOI:10．3969/j．issn．1005-9202．2016．07．030．

［4］桑大华．前列地尔注射液联合注射用阿魏酸钠治疗老年慢性肾小球肾炎患者的疗效［J］．中国老年学杂志，2015，34(22):6580 －6581．DOI:10．3969/j．issn．1005-9202．2015．22．127．Sang DH．The effect of alprostadil injection joint sodium ferulate for injection treatment in elderly patients with chronic glomerulonephritis［J］．Chin J Gerontol，2015，34(22):6580 － 6581．DOI:10．3969/j．issn．1005-9202．2015．22．127．

［5］陈怡，万建新，江德文，等．前列地尔联合贝前列素钠序贯治疗慢性肾脏病［J］．南方医科大学学报，2013，25(10):1521 －1524．DOI:10．3969/j．issn．1673-4254．2013．10．24．Chen Y，Wan JX，Jiang DW，et al．Sequential treatment of chronic renal disease with alprostadil combined with sodium E1［J］．J South Med Univ，2013，25(10):1521 －1524．DOI:10．3969/j．issn．1673-4254．2013．10．24．

［6］刘旭阳，赵鹏台，刘佳，等．盐酸沙格雷酯联合前列地尔对早期糖尿病肾病尿白蛋白排泄率的影响［J］．现代仪器与医疗，2013，22(6):47－48．Liu XY， Zhao PT， Liu J， et al． Sarpogrelate hydrochloride combined with alprostadil on urinary albumin excretion rate of early diabetic nephropathy［J］．Mod Instru Med Treat，2013，22(6):47－48．

［7］姚冰，曹春宇．前列素钠与前列地尔对老年糖尿病肾病患者肾功能、血脂及血黏度的影响［J］．中国老年学杂志，2015，32(20):5804 － 5805．DOI:10．3969/j．issn．1005-9202．2015．20．058．Yao B，Cao CY．Effect of beraprost sodium and prostaglandin E1 on renal function，blood lipid and blood viscosity of senile patients with diabetic nephropathy［J］．Chin J Gerontol，2015，32(20):5804 －5805．DOI:10．3969/j．issn．1005-9202．2015．20．058．

［8］任星星，郑爽，陈雅文，等．新诊断糖尿病患者HbA1c与血脂水平的相关性研究［J］．中华内分泌代谢杂志，2016，32(4):305 －306．DOI:10．3760/cma．j．issn．1000-6699．2016．04．010．Ren XX，Zheng S，Chen YW，et al．Correlation between HbA1c and serum lipids in newly diagnosed diabetes mellitus patients［J］．Chin J Endocrinol Metab，2016，32(4):305－306．DOI:10．3760/cma．j．issn．1000-6699．2016．04．010．

［9］Patel PA，Liang L，Khazanie P，et al．Antihyperglycemic medication use among medicare beneficiaries with heart failure，diabetes mellitus，and chronic kidney disease［J］．Circ Heart Fail，2016，9(7):90 － 92．DOI:10．1161/CIRCHEARTFAILURE．115．002638．

［10］邹汶兵．前列地尔联合福辛普利治疗糖尿病肾病蛋白尿的临床疗效及安全性评价［J］．中国临床药理学杂志，2016，32(11):18 －20．DOI:10．13699/j．cnki．1001-6821．2016．01．006．Zou WB．Evaluate the clinical efficacy and safety of liplsomal prostaglandin E1 combined with fosinopril in the treatment of diabetic nephropathy with albuminuia［J］．Chin J Clin Pharmacol，2016，32(11):18 －20．DOI:10．13699/j．cnki．1001-6821．2016．01．006．

［11］杨枝，肖魏华，王丽娜，等．2型糖尿病住院患者合并慢性肾脏病相关因素研究［J］．中国全科医学，2015，25(8):893 －897．DOI:10．3969/J．iSSn．1007-9572．2015．08．009．Yang Z，Xiao WH，Wang LN，et al．Study on related factors of chronic kidney disease in hospitalized patients with type 2 diabetes mellitus［J］．Chin Gen Med Sci，2015，25(8):893 －897．DOI:10．3969/J．iSSn．1007-9572．2015．08．009．

［12］陈星华，丁国华．高尿酸血症与肾脏疾病的关系研究进展［J］．中国全科医学，2012，32(26):3083 － 3086．DOI:10．3969/j．issn．1007-9572．2012．09．073．Chen XH，Ding GH．Research progress of the relationship between hyperuricemia and renal diseases［J］．Chin Gen Med Sci，2012，32(26):3083 － 3086．DOI:10．3969/j．issn．1007-9572．2012．09．073．

［13］岳荣铮，付平．老年慢性肾脏病临床评估与管理［J］．中国实用内科杂志，2014，24(12):1135－1139．Yue RZ，Fu P．Clinical evaluation and management of chronic renal disease in the elderly［J］．Chin J Pract Intern Med，2014，24(12):1135－1139．

［14］Sagara M，Suzuki K，Aoki C，et al．Impact of teneligliptin on oxidative stress and endothelial function in type 2 diabetes patients with chronic kidney disease:a case-control study［J］．Cardiovasc Diabetol，2016，15:76．DOI:10．1186/s12933-016-0396-3．

［15］王珊珊，常宝成，单春艳，等．前列地尔序贯疗法治疗老年临床糖尿病肾病期患者的疗效观察［J］．中华老年医学杂志，2014，33(2):154 － 158．DOI:10．3760/cma．j．issn．0254-9026．2014．02．011．Wang SS，Chang BC，Shan CY，et al．Observation of curative effect of alprostadil sequential therapy on elderly patients with diabetic nephropathy［J］．Chin JGeriatr，2014，33(2):154 －158．DOI:10．3760/cma．j．issn．0254-9026．2014．02．011．

［16］郭晓蕙．2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识［J］．中国糖尿病杂志，2013，24(10):865－870．DOI:10．3969/j．issn．1006-6187．2013．10．001．Guo XH．The principle of oral hypoglycemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with chronic kidney disease．Chinese Expert Consensus［J］．Chin J Diabet，2013，24(10):865 －870．DOI:10．3969/j．issn．1006-6187．2013．10．001．

［17］De Cosmo S，Viazzi F，Pacilli A，et al．Predictors of chronic kidney disease in type 2 diabetes:a longitudinal study from the AMD annals initiative［J］．Medicine(Baltimore)，2016，95(27):4007 －4009．DOI:10．1097/MD．0000000000004007．

［18］Schneider C，Coll B，Jick SS，et al．Doubling of serum creatinine and the risk of cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes mellitus:a cohort study［J］．Clin Epidemiol，2016，8(5):177 －184．DOI:10．2147/CLEP．S107060．

［19］Busch M，Nadal J，Schmid M，et al．Glycaemic control and antidiabetic therapy in patients with diabetes mellitus and chronic kidney disease—cross-sectional data from the German Chronic Kidney Disease(GCKD)Cohort［J］．BMC Nephrol，2016，17(1):59 －62．DOI:10．1186/s12882-016-0273-z．

［20］Si VN，Nakamura T，Uematsu M，et al．Remnant lipoproteinemia predicts cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease［J］．J Cardiol，2016，25(6):90 － 92．DOI:10．1016/j．jjcc．2016．04．011．