老年人药物性肝损伤的临床特点分析

陈杰，范作鹏，梁姗，仇丽霞，聂巍，杨海霞，林伟，张晶，胡中杰

(首都医科大学附属北京佑安医院丙肝与中毒肝病科，北京100069)

随着年龄的增长，老年人肝脏功能逐渐退化，肝脏的酶活性也随之降低，而心、脑血管等慢性疾病的患病率增高，需要长年服用各类药物［1］。老年人对膳食添加剂及中草药制剂的使用量也较多，更易发生药物性肝损伤(drug-induced fiver injury，DILI)［2，3］。我们分析了首都医科大学附属北京佑安医院老年DILI患者的临床资料，对致肝损害药物的种类、临床特点及疗效作一总结。

1 对象与方法

1．1 研究对象

回顾性分析2011年1月至2013年12月期间在我院住院治疗的DILI患者528例的临床资料。DILI诊断采用2015年中华医学会肝病学分会《DILI诊治指南》的诊断标准［4，5］，采用 Roussel Uclaf因果关系评价法(Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM)量表进行因果关系评分，评分≥6分的患者纳入本研究。排除标准:(1)甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、或艾滋病病毒等感染;(2)自身免疫性、遗传代谢性、脂肪性或酒精性肝病;(3)恶性肿瘤;(4)吸毒。按年龄分为两组:老年组(＞60岁，n=132)和非老年组(≤60岁，n=396)。

1．2 方法

搜集患者人口学特征、基础疾病、用药种类、主要症状和体征、实验室检查、并发症、转归等信息。依据国际医学科学组织理事会(Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS)建立的判断标准［5］和病程分别对DILI进行分型。慢性DILI定义为:DILI发生6个月后，血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及总胆红素(total bilirubin，TBIL)仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

疗效判断标准:(1)治愈:临床症状、体征完全消失或明显改善，胆红素、丙氨酸氨基转移酶、γ－谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶等肝功能指标降至正常范围;(2)好转:临床症状好转，肝功能指标较前下降，并低于正常上限的2倍以下;(3)未愈:症状体征无改善，肝功能指标改善不明显或病情加重，其中自动出院病例判断为无效;(4)死亡:住院期间死亡［6］。总有效率=(治愈例数+好转例数)/总例数。

1．3 统计学处理

应用Epidata软件建立数据库［7］，采用SPSS16.0软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0．05为差异具有统计学意义。

2 结果

2．1 一般情况

老年组中女性患者比例显著低于非老年组(58.3%vs73．4%)，差异具有统计学意义(P ＜0．05)。两组患者其他指标差异无统计学意义，详见表1。

2．2 两组患者致DILI药物情况比较

老年组和非老年组中，由中草药(含中成药)引起DILI者分别为61例(46.2%)和194例(49.0%)，由化学药物引起 DILI者分别为48例(36.4%)和131例(33.1%)，由中草药(含中成药)和化学药物同时使用引起 DILI者分别为11例(8.3%)和36例(9.1%)，两组比较，引起 DILI的用药情况间差异无统计学意义(P＞0.05)。化学药物具体应用情况如表2所示。

2．3 临床症状和体征

老年组患者恶心的发生率显著低于非老年组(30．3%vs41．9%)，差异具有统计学意义(P ＜0．05;表3)。

表1 两组患者一般情况比较Table 1 Comparison of baseline data between two groups

表2 两组患者致DILI的化学药物情况比较Table 2 Comparison of chemical drugs that caused DILI between two groups ［n(%)］

2．4 两组患者治疗前生化指标比较

老年组患者的总蛋白(total protein，TP)和白蛋白(albumin，ALB)显著低于中青年组，差异均具有统计学意义(P ＜0．05;表4)。

2．5 两组患者临床转归比较

老年组和非老年组中，治愈者分别为17例(12.9%)和40例(10.1%)，好转者分别为104例(78.8%)和344例(86.9%)，未愈者分别为5例(3.8%)和 10例(2.5%)，死亡者分别为 6例(4.5%)和2例(0.5%)。老年组患者的治疗总有效率显著低于非老年组(91.7%vs 97.0%)，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

DILI的易感性随年龄增长而增加。有相关研究证实老年人在应用异烟肼、利福平、阿莫西林、克拉维酸钾等药物时，发生DILI的风险远高于中青年人，因此在 DILI的防治中尤其要重视老年 DILI［8，9］。既往研究认为，DILI的女性发病率高于男性，本研究病例中的老年女性患者也多于男性(女/男:77/55)，但与非老年组患者比较(女/男:276/120)，老年组女性患者所占比例显著降低(P＜0．05)，提示随着年龄的增加，男性发生DILI的风险可能增加。

在本次调查的病例中，由于中草药(含中成药)引起的急性DILI占46．2%，是导致老年人DILI的最重要原因，与国内文献报道基本相符［10］。这与传统上对中草药(含中成药)的错误认识有关，既往认为中草药(含中成药)安全性较好、毒副作用少，这种认识增加了引起DILI的风险，我们认为在使用中草药时，应重视对肝功能的监测与定期随访［11］。本研究显示，在化学药物中，由非甾体类抗炎药的应用导致DILI者最多，国外相关研究也认为非甾体抗炎药是导致急性 DILI的最常见药物［12，13］。因此建议老年人应严格按医嘱用药，切勿凭自身经验滥用非甾体类抗炎药。

表3 两组患者临床症状和体征比较Table 3 Comparison of the clinical symptoms and signs between two groups ［n(%)］

表4 两组患者治疗前生化指标比较Table 4 Comparison of biochemical parameters before treatment between two groups(±s)

表4 两组患者治疗前生化指标比较Table 4 Comparison of biochemical parameters before treatment between two groups(±s)

ALT:alanine aminotransferase;AST:aspartate aminotransferase;TBIL:total bilirubin;DBIL:direct bilirubin;GGT:gamma-glutamyl transpeptidase;ALP:alkaline phosphatase;CHOL:cholesterol;CHE:cholinesterase;TP:total protein;ALB:albumin;PT:prothrombin time

value ALT(U/L)Item Aged group(n=132) Non-aged group(n=396) t P 661．8 ±640．8 783．7 ±727．1 －1．717 0．087 AST(U/L) 583．6 ±992．9 538．3 ±550．3 0．656 0．512 TBIL(μmol/L) 159．9 ±152．3 157．3 ±157．3 0．746 0．864 DBIL(μmol/L) 76．8 ±71．4 77．5 ±75．6 －0．094 0．925 GGT(U/L) 279．4 ±196．6 241．1 ±253．1 1．584 0．114 ALP(U/L) 182．6 ±120．8 186．1 ±165．9 －0．222 0．825 CHOL(mmol/L) 5．2 ±4．8 5．1 ±5．0 0．169 0．866 CHE(U/L) 5755．1 ±5130．8 6111．9 ±6983．9 －0．538 0．591 TP(g/L) 62．8 ±7．6 64．6 ±8．5 －2．082 0．038 ALB(g/L) 35．9 ±4．6 38．0 ±5．2 －3．950 0．000 PT(s)14．0 ±7．5 13．2 ±5．1 1．346 0．179

老年人DILI往往起病隐匿，临床表现缺乏特异性。本组研究结果显示，老年人DILI的常见临床表现依次为:皮肤巩膜黄染(80．3%)、尿黄(74．0%)、乏力(69．7%)和食欲减退(69．7%)，与非老年组患者的各表现差异无统计学意义(P＞0．05)。本研究结果表明，老年患者入院时的TP和ALB更低，这可能与老年人身体机能下降、肝脏合成功能减退有关。

两组患者绝大部分预后良好，但老年组患者的治疗总有效率显著低于非老年组(91.7%vs 97.0%)，差异具有统计学意义(P＜0．05)。老年人肝脏多存在退行性改变，肝实质细胞数量减少、体积缩小，从而使老年人肝脏合成蛋白的能力下降。加之老年患者往往合并多种慢性疾病，发生肝损伤后恢复困难，故而临床治疗效果较中青年患者差［14，15］。

总之，临床医师在用药前应严格掌握用药指征，结合患者的年龄和基础疾病，慎重选择药物，避免滥用。在老年人药物治疗期间还应密切监控肝功能，及时调整治疗方案和处理不良反应，避免 DILI发生。

［1］张颖，张赣生，保志军，等．中国老年人急性药物性肝损伤879例临床荟萃分析［J］．中华老年多器官疾病杂志，2013，12(6):434 －437．DOI:10．3724/SP．J．1264．2013．00108．Zhang Y，Zhang GS，Bao ZJ，et al．Acute drug-induced liver injury in 879 elderly Chinese:a meta-analysis［J］．Chin J Mult Organ Dis Elderly，2013，12(6):434 － 437．DOI:10．3724/SP．J．1264．2013．00108．

［2］马婷婷，范鹰，张一娜，等．他汀类降脂药致肝损害的诊断研究进展［J］．中华老年多器官疾病杂志，2016，15(9):717 －720．DOI:10．11915/j．issn．1671-5403．2016．09．171．Ma TT，Fan Y，Zhang YN，et al．Advances in diagnosis of statininduced liver injury［J］．Chin J Mult Organ Dis Elderly，2016，15(9):717 － 720．DOI:10．11915/j．issn．1671-5403．2016．09．171．

［3］European Association for the Study of the Liver．EASL clinical practice guidelines:management of cholestatic liver diseases［J］．J Hepatol，2009，51(2):237 － 267．DOI:10．1016/j．jhep．2009．04．009．

［4］Danan G，Beniehou C．Causality assessment of adverse reactions to drugs—Ⅰ．A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries［J］．J Clin Epidemiol，1993，46(11):1323 － 1330．DOI:10．1016/0895-4356(93)90101-6．

［5］中华医学会肝病学分会药物性肝病学组．药物性肝损伤诊治指南［J］．中华肝脏病杂志，2015，23(11):810－820．DOI:10．3760/cma．j．issn．1007-3418．2015．11．004．Group of Drug-induced Liver Diseases，Chines Society of Hepatology，CMA．Diagnosis and treatment guideline on drug-induced liver injury［J］．Chin J Hepatol，2015，23(11):810 － 820．DOI:10．3760/cma．j．issn．1007-3418．2015．11．004．

［6］任张青，王进海，李浩，等．药物性肝损伤临床特征及预后多学科专家共识［J］．世界华人消化杂志，2016，24(8):1257 －1263．DOI:10．11569/wcjd．v24．i8．1257．Ren ZQ，Wang JH，Li H，et al．Multidisciplinary expert consensus on clinical features and prognosis of drug-induced liver injury［J］．World Chin JDigestol，2016，24(8):1257 － 1263．DOI:10．11569/wcjd．v24．i8．1257．

［7］范作鹏，聂巍，梁珊，等．北京地区药物性肝衰竭临床特点分析［J］．北京医学，2015，37(9):846－849．DOI:10．15932/j．0253-9713．2015．9．009．Fan ZF，Nie W，Liang S，et al．Clinical characteristics of patients with drug-induced liver failure in Beijing［J］．Beijing Med J，2015，37(9):846 － 849．DOI:10．15932/j．0253-9713．2015．9．009．

［8］Fountain FF，Tolley E，Chrisman CR，et al．Isoniazid hepatotoxicity associated with treatment of latent tuberculosis infection:a 7-year evaluation from a public health tuberculosis clinic［J］．Chest，2005，128(1):116 －123．DOI:10．1378/chest．128．1．116．

［9］Lucena MI，Andrade Pd，Kaplowitz N，et al．Determinants of theclinical expression of amoxicillin-clavulanate hepatotoxicity:a prospective series from Spain［J］．Hepatology，2006，44(4):850 －856．DOI:10．1002/hep．21324．

［10］范振平，张义敏，刘毅，等．老年药物性肝损伤139例临床分析［J］．中华老年多器官疾病杂志，2012，11(9):678－681．DOI:10．3724/SP．J．1264．2012．00172．Fan ZP，Zhang YM，Liu Y，et al．Drug-induced liver injury:clinical analysis of 139 elderly cases［J］．Chin J Mult Organ Dis Elderly，2012，11(9):678 －681．DOI:10．3724/SP．J．1264．2012．00172．

［11］明雅南，刘晓琳，茅益民．药物性肝损伤发病机制研究进展［J］．实用肝脏病杂志，2014，17(6):657－660．DOI:10．3969/j．issn．1672-5069．2014．06．027．Ming YN，Liu XL，Mao YM．The pathogenesis of drug-induced liver injury(DILI) ［J］．J Pract Hepatol，2014，17(6):657 －660．DOI:10．3969/j．issn．1672-5069．2014．06．027．

［12］Andrade RJ，Lucena MI，Kaplowitz N，et al．Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury:long-term follow-up in a hepatotoxicity registry ［J］． Hepatology， 2006， 44(6):1581 －1588．DOI:10．1002/hep．21424．

［13］Bjornsson ES，Bergmann OM，Hjornsson HK，et al．Incidence，presentation，and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland［J］．Gastroenterology，2013，144(7):1419 －1425．DOI:10．1053/j．gastro．2013．02．006．

［14］Katarey D，Verma S．Drug-induced liver injury［J］．Clin Med(Lond)，2016，16(Suppl 6):s104－s109．DOI:10．7861/clinmedicine．16-6-s104．

［15］陈杰，梁珊，范作鹏，等．慢性药物性胆汁淤积性肝病34例临床特点分析［J］．疑难病杂志，2017，16(4):400－402，406．DOI:10．3969/j．issn．1671-6450．2017．04．020．Chen J，Liang S，Fan ZP，et al．The clinical characteristics of patients with chronic drug induced cholesteric liver disease［J］．Chin JDiffic Compl Cas，2017，16(4):400－402，406．DOI:10．3969/j．issn．1671-6450．2017．04．020．