重复经颅磁刺激治疗卒中后单侧空间忽略的Meta分析

杨雨洁，朱毅，程洁，郭佳宝，郭海英

重复经颅磁刺激治疗卒中后单侧空间忽略的Meta分析

杨雨洁1，朱毅2，程洁1，郭佳宝1，郭海英1

目的系统评价重复经颅磁刺激(rTMS)对脑卒中患者单侧空间忽略的治疗效果。方法检索PubMed、OVID、Embase、Cochrane Library、中国知识资源总库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库中关于rTMS改善脑卒中患者单侧空间忽略的随机对照试验，搜索时限从建库至2016年7月。由两名研究者按纳入和排除标准筛选文献并提取有效数据，进行质量评价。采用RevMan 5.3软件和GRADE profiler 3.6软件对最终纳入的文献数据进行统计学分析。结果最终纳入12篇文献，共353例受试者。按照治疗组刺激频率分为低频rTMS组、高频rTMS组和持续短阵快速脉冲经颅磁刺激(cTBS)组分别进行分析。共考察3个结局指标：二等分线段试验(LBT)、星形删除试验(SCT)、Albert线段划消试验(AT)。结果显示，与对照组相比，接受rTMS治疗的患者，在3项结局指标上均有较好表现，不同刺激频率均显示较好疗效(低频rTMS：SMD=-1.21,95% CI-2.17~-0.25。高频rTMS：SMD=-2.56,95%CI-3.54~-1.58。cTBS：SMD=-2.51,95%CI-3.66~-1.36)。结论rTMS能改善脑卒中患者单侧空间忽略。

脑卒中；单侧空间忽略；重复经颅磁刺激；Meta分析

[本文著录格式]杨雨洁，朱毅，程洁，等.重复经颅磁刺激治疗卒中后单侧空间忽略的Meta分析[J].中国康复理论与实践, 2017,23(3):363-369.

CITED AS:Yang YJ,Zhu Y,Cheng J,et al.Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on unilateral spatial neglect in patients with stroke:a meta-analysis[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(3):363-369.

单侧空间忽略(unilateral spatial neglect,USN)是脑卒中后最常见的行为认知障碍之一。患者无法对脑损伤对侧身体或空间呈现的各种刺激(视觉、听觉或触觉等刺激)做出反应[1-2]。USN最常见于非优势半球损伤，约1/3患者发病1年后仍存在不同程度忽略症状[3-4]。USN的存在不仅严重影响患者的认知及运动功能康复效果，也是患者功能独立的重要预测指标[5]。

目前，尚缺少针对USN的有效康复方法。已有研究评估了多种康复方法的影响，如强制性运动疗法[6]、精神疗法[7]和镜像治疗[8]可减少USN，改善上肢功能。大多数治疗方案需要治疗师和患者大量投入，很难为所有患者提供密集治疗。

USN病理生理机制目前尚不清楚，半球间竞争机制是解释这一功能障碍的假说之一：正常状态下，大脑两半球皮质存在半球间抑制；卒中后，大脑半球间原有的抑制平衡被打破，患侧半球兴奋性降低，健侧半球皮质兴奋性增高，从而引导注意力转向一侧空间[10]。该假说为重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimuiation,rTMS)治疗USN提供了理论依据：提高患侧半球兴奋性(高频)或降低健侧半球过度兴奋(低频)可能是缓解USN的可行方法[11]。

rTMS作为一种非侵入性神经电生理刺激技术，具有无痛、无创、衰减少、局部作用、操作简便、安全有效等特点[9]，已广泛应用于临床实践与研究。目前已有国内外研究者开展rTMS治疗USN的小样本临床试验。本研究应用循证医学方法，严格按照纳入、排除标准对现有rTMS应用于脑卒中后患者USN的随机对照试验进行分析与评价，以期为今后临床应用提供一定依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究设计

本次系统评价只纳入有关rTMS对脑卒中后患者USN影响的临床随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)。

1.1.2研究对象

受试者需符合下列条件：①经CT或MRI确诊为脑卒中，且病情稳定；②经临床评定证实存在USN；③无其他认知缺陷；④无精神疾病或情绪障碍；⑤无视力障碍及视野缺损；⑥无言语及听力障碍；⑦不存在可能影响研究的严重疾病，如心、肺、肝、肾等脏器疾病或衰竭；⑧不存在rTMS禁忌证，如佩戴心脏起搏器，支架植入、金属假牙等金属植入物，颅内压增高，颅内肿瘤，癫痫病史，孕妇，儿童等；⑨患者及家属对研究知情并同意。

1.1.3干预措施

对照组不接受rTMS或接受假rTMS治疗，试验组接受不同频率rTMS，包括持续短阵快速脉冲经颅磁刺激(continuous theta burst stimulation,cTBS)治疗。两组接受相同的临床治疗和常规康复。

1.1.4结局指标

本次系统评价主要关注的结局指标为：①二等分线段试验(Line Bisection Test,LBT)；②星形删除测验(Star Cancellation Test,SCT)；③Albert线段划消试验(Albert Test,AT)。

1.2排除标准

①仅有摘要，无法获得全文；②缺乏原始数据且索取无果；③治疗方案交代不清(rTMS参数不详)；④以中、英文以外的语言发表。

1.3检索策略

1.3.1数据库及检索关键词

选择PubMed、OVID、Embase、Cochrane Library、中国知识资源总库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库。文献检索时间均从建库起至2016年7月。

以CNKI为例，中文检索策略为：

#1“中风”或“脑卒中”或“脑梗塞”或“脑梗死”或“脑出血”或“偏瘫”

#2“单侧忽略”或“单侧空间忽略”或“空间忽略”或“视觉空间注意”或“偏侧忽略”

#3“磁刺激”或“经颅磁刺激”或“重复经颅磁刺激”或“θ节律串刺激”或“θ节律刺激”

#4#1和#2和#3

以PubMed数据库为例，英文检索策略为：

#1"stroke"OR "cerebrovascular accident"OR "CVA"OR"hemiplegia stroke"OR"ischemic stroke" OR"hemorrhagic stroke"OR"apoplexy"

#2"unilateral spatial neglect"OR"visuospatial neglect"OR"hemispatial neglect"OR"visual spatial neglect"OR "visuospatialfunction"OR "visuospatial hemineglect"OR"spatial neglect"OR"visuospatial attention"OR"unilateral neglect"

#3"transcranial magnetic stimulation"OR"repetitive transcranial magnetic stimulation"OR"theta burst stimulation"OR"θ-burst stimulation"OR"continuous theta-burst stimulation"OR"TMS"OR"rTMS"OR "TBS"OR"cTBS"

#4#1AND#2AND#3

1.3.2检索步骤

文献检索按以下步骤进行：①在PubMed、OV-ID、Embase、Cochrane Library、CNKI、VIP、万方数据库中检索相关论文，对文献的文题、摘要、关键词等进行分析，以确定文献检索词；②运用检索词进行数据检索，对文章摘要符合纳入标准的文献进一步阅读全文。

1.4文献筛选

①去除重复的文献；②两名独立的研究人员根据纳入标准，阅读题目和摘要，选取初步符合纳入标准的文献；③进一步阅读分析全文，根据排除标准剔除不符合要求的文献；④两名研究人员出现分歧时，由第三名研究者最终裁定。

1.5资料及数据提取

两名研究人员分别阅读全文后提取资料并交叉核对，出现分歧时讨论解决，必要时由第三名研究人员参与并达成共识。提取的内容包括：研究对象的基本资料(样本量、年龄、病程)、随机分组与分配隐藏方法、盲法的实施、干预措施、rTMS参数(频率、强度、部位、持续时间等)、治疗方案、结局指标等。

1.6文献质量评价

文献质量评价根据Cochrane系统推荐标准[12]考察6个方面：①随机分配方案的产生；②是否进行分配方案的隐藏；③是否对受试者及治疗实施者采用盲法；④是否对评价者采用盲法；⑤不完整结果资料；⑥选择性报告结果。偏倚风险程度分为低偏倚风险、高偏倚风险及风险程度不明(文献未提供足以进行分析的信息)。

1.7证据的整体质量

采用GRADE系统推荐分级方法[13]对结局指标的质量进行评价。证据的质量分为高质量、中等质量、低质量、极低质量四种。虽然基于RCT得出的证据一开始被定为高质量，但该类证据质量可能会因为下面5个因素而降低：研究的局限性、研究结果的不一致、间接证据、结果不精确、报告存在偏倚。

1.8统计学分析

定量分析使用RevMan 5.3软件进行。证据等级分析使用GRADE profiler 3.6软件进行。异质性检验使用χ2检验和I2统计检验，若P≥0.1，I2<50%时，认为纳入研究间具有同质性，采用固定效应模型；若P< 0.1，I2≥50%时，则认为纳入研究间存在异质性，采用随机效应模型，并做敏感性分析；无法判断异质性来源时，则不进行Meta分析而采用描述性分析。

本研究所包含变量均为连续性变量，采用标准化均数差(standardized mean difference,SMD)和95%可信区间(95%confidence interval,95%CI)表示。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1文献检索结果及纳入研究的一般情况

初检获得相关文献384篇，包括中文73篇，英文311篇。剔除重复发表文献后余155篇。阅读文题和摘要后纳入19篇。进一步阅读全文后最终纳入12篇[14-25]，共含353例受试者，其中中文5篇[21-25]，英文7篇[14-20]。文献筛选流程见图1。

图1 文献检索与筛选流程

12项研究中，10项研究考察低频rTMS(1 Hz或0.5 Hz)[14-15,17-18,20-25]对脑卒中后USN患者的作用，4项研究考察高频rTMS[14-15,17-18]，3项研究考察cTBS[16-17,19]的疗效。6项研究在对照组实施假刺激[14-19]，其中2项研究使用假刺激线圈(模拟声响但无刺激输出)[14-15]，4项研究使线圈垂直于刺激部位颅骨[16-19]。1项研究利用神经导航系统个体解剖磁共振成像方法确定治疗部位[19]，2项研究[22,23]仅交代治疗部位位于左侧大脑顶叶后部，未指出具体定位方式，其余研究均使用脑电图定位系统确定治疗部位。

2.2纳入研究的质量评价

5项研究[14-16,18-19]风险较低，其余研究风险较高。见图2、图3。5项研究[14-16,18,23]描述了随机分配序列的方法；2项[14-15]描述分配隐藏方法；6项[14-19]对受试者实施盲法，7项[14-20]对结局指标评估人员实施盲法；4项[14,18,23-24]未见中途退出者，3项[15-16,19]各有2名受试者退出，且退出原因与治疗无关；其余研究偏倚风险情况不明；没有研究报告不良反应。

图2 纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比

图3 纳入研究偏倚风险项目的判断

2.3证据等级评价

按照GRADE系统推荐分级方法[26-30]，评价LBT、SCT及AT结果，SCT结局指标为低质量，LBT及AT结局指标均为极低质量。不同结局评定方法统计分析结果见图4~图6。

2.4rTMS对卒中后USN的影响

2.4.1低频rTMS

定量分析纳入6项研究报道低频rTMS(1 Hz或0.5 Hz)对卒中后USN的影响[14-15,18,20,23,25]。异质性显著(I2=72%,P<0.01)，采用随机效应模型进行分析。7项研究均考察了LBT、SCT及AT三项结局指标。

低频rTMS在LBT、SCT和AT三项结果均与对照组存在显著性差异。其中LBT：SMD=-2.13,95% CI-2.96~-1.31。SCT：SMD=-2.88,95% CI-4.43~-1.34。AT：SMD=1.56,95%CI 1.00~2.11。总效应：SMD=-1.21,95%CI-2.17~-0.25。

LBT和SCT评分越小结局越好，AT评分越大结局越好，故总体结论为，与对照组相比，低频rTMS治疗可以改善卒中后USN患者的忽略程度。

2.4.2高频rTMS

定量分析纳入2项研究报道高频rTMS(10 Hz)对卒中后USN的影响[17-18]。异质性显著(I2=71%,P< 0.01)，采用随机效应模型进行分析。2项研究均考察LBT、SCT两项结局指标。

高频rTMS在LBT和SCT两项指标上与对照组存在显著性差异。其中LBT：SMD=-2.27,95% CI-3.72~-0.82。SCT：SMD=-2.91,95% CI-4.47~-1.34。 总效应 ： SMD=-2.56,95% CI-3.54~-1.58。

LBT和SCT评分越小结局越好，故总体结论为，与对照组相比，高频rTMS治疗可以改善卒中后USN患者忽略程度。

2.4.3cTBS

定量分析纳入3项研究报道cTBS对卒中后USN的影响[16-17,19]。异质性显著(I2=90%,P<0.01)，采用随机效应模型进行分析。3项研究均考察LBT、SCT两项结局指标。

cTBS在LBT和SCT两项指标上均与对照组存在显著性差异。其中 LBT：SMD=-1.60,95% CI- 2.82~- 0.38。 SCT： SMD=- 3.59,95% CI-5.94~-1.24。 总 效 应 ： SMD=-2.51,95% CI-3.66~-1.36。

LBT和SCT评分越小结局越好，故总体结论为，与对照组相比，高频cTBS治疗可以改善卒中后USN患者忽略程度。

3 讨论

本次系统评价结果表明，rTMS可以改善脑卒中患者USN障碍。经rTMS治疗后，患者在LBT、SCT及AT评分均优于对照组，且不同频率rTMS均有较好疗效。

根据本次系统评价纳入研究的基本情况，我们发现，目前临床应用rTMS治疗卒中的USN时常用刺激部位为健侧或患侧大脑半球后顶叶皮质，主要刺激频率为0.5~1 Hz、10 Hz或采用cTBS刺激 (30 Hz/5 Hz)；刺激强度80%~100%静息运动阈值，90%静息运动阈值最多；一般1~2次/d，cTBS为2~4次/d，2周或4周为1个疗程。

文献质量评价和证据等级评价结果显示，本次纳入的12项研究总体质量和3项结局指标的证据等级均偏低。研究的偏倚风险主要来源于随机序列的产生、分配隐藏及盲法的实施。12项研究中，7项研究对随机序列产生的方法交代不详细[17,19,20-22,24-25]；仅2项研究描述了分配隐藏方法[14-15]，其余研究均未提及是否进行分配隐藏；6项研究未使用假刺激对患者施盲[20-25]；5项研究未交代是否对结局指标评价者施盲[21-25]。由于纳入研究的试验组与对照组设置不同，我们按照治疗组刺激频率分为低频rTMS、高频rTMS和cTBS三组进行分析，同一结局指标下没有足够文献可以进行漏斗图分析，故缺少足够信息判断本次研究纳入的文献发表偏倚情况。

影响结局指标证据等级的因素，除了纳入研究的偏倚风险较高外，还包括各项研究间存在异质性。分析纳入研究间存在异质性的原因，主要为研究对象病程不一，各项测试的基线水平不一致，且各项研究的治疗方案存在差异。

本文严格按照Cochrane系统推荐的方法进行文献搜集和分析。研究显示，rTMS在改善脑卒中患者USN方面有积极效果。但这一研究证据的等级较低，提示现有的RCT仍存在一些问题，如随机分组、随机化隐藏、盲法的缺失，可能导致研究受主观因素干扰，影响数据的客观性、真实性及可靠性；研究对象病程长短不一，治疗方案各异，均会影响研究质量。今后仍需开展高质量RCT，验证rTMS对卒中后USN的康复效果。

图4 rTMS对卒中后USN患者LBT评分的影响

图5 rTMS对卒中后USN患者SCT评分的影响

图6 rTMS对卒中后USN患者AT评分的影响

本研究存在以下局限：由于纳入研究的偏倚风险略高且研究间存在一定异质性，使得本次系统评价得出的证据质量较低；由于研究者语言能力限制，纳入研究语种仅限于中英文等。

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Effects of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Unilateral Spatial Neglect in Patients with Stroke:A Meta-analysis

YANG Yu-jie1,ZHU Yi2,CHENG Jie1,GUO Jia-bao1,GUO Hai-ying1
1.The Second Clinical Medical School,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing,Jiangsu 210023,China; 2.Rehabilitation Center,Hainan Provincial Nongken General Hospital,Haikou,Hainan 570000,China

GUO Hai-ying.E-mail:ghying63@126.com

ObjectiveTo evaluate the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)on unilateral spatial neglect in stroke patients.MethodsPublished articles from the earliest date available to July,2016 were recalled from PubMed,OVID,Embase,Cochrane Library,CNKI,VIP and Wanfang Database.Two reviewers selected independently the randomized controlled trials(RCTs)about rTMS for stroke patients with unilateral spatial neglect,and extracted data independently and analyzed with RevMan 5.3 and GRADE profiler 3.6.ResultsTwelve trials that represented 353 participants were evaluated.For improving Line Bisection Test,Star Cancellation Test,Albert Test,rTMS groups were significantly more effective than the controls.rTMS groups with different frequencies all showed significantly effective:for low frequency rTMS,SMD=-1.21,95%CI=-2.17 to-0.25;for high frequency rTMS,SMD=-2.56,95%CI=-3.54 to-1.58;for continuous theta burst stimulation(cTBS),SMD=-2.51,95%CI=-3.66 to-1.36.ConclusionrTMS is effective on unilateral spatial neglectin in stroke patients.

stroke;unilateral spatial neglect;repetitive transcranial magnetic stimulation;meta-analysis

R743.3

A

1006-9771(2017)03-0363-07

2017-01-01

2017-03-05)

1.南京中医药大学第二临床医学院，江苏南京市210023；2.海南省农垦总医院康复治疗中心，海南海口市570000。作者简介：杨雨洁(1992-)，女，汉族，江苏南京市人，硕士研究生，主要研究方向：神经系统疾病康复。通讯作者：郭海英(1963-)，女，汉族，博士，教授，博士生导师。E-mail:ghying63@126.com。

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.03.025