癌症疼痛发生机制

王国年

作者单位：150081 哈尔滨 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院麻醉科；黑龙江医学科学院疼痛研究所

癌症疼痛发生机制

王国年

作者单位：150081 哈尔滨 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院麻醉科；黑龙江医学科学院疼痛研究所

王国年，二级教授，主任医师，博士研究生导师。现任黑龙江医学科学院疼痛研究所所长，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长、麻醉科主任、疼痛科主任，中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛第二届委员会（OAA）候任主任委员，中华医学会麻醉学会（CSA）常务委员，中国医师协会麻醉学医师分会（CAA）常务委员，中华医学会疼痛学会（CASP）委员，中国中西医结合学会麻醉专业委员会委员，中国生理学会疼痛转化研究专业委员会委员（STRP），中国高等教育学会医学教育专业委员会麻醉学教育研究会理事会理事，黑龙江省医师协会麻醉分会主任委员，黑龙江省抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会主任委员（HOAA），黑龙江省医学会麻醉学分会副主任委员。担任《中华麻醉学杂志》、《中国疼痛医学杂志》、《国际麻醉与复苏杂志》、《哈尔滨医科大学学报》等杂志编委，“Journal of Clinical Anesthesia”审稿专家。从事医疗教学工作至今29年。近5年主持国家自然科学基金面上和省部级科研课题10项。在专业核心期刊以第一作者或通信作者发表论文66篇，其中SCI论文22篇。主编、副主编《疼痛诊疗学》、《肿瘤学概论》，参编《临床免疫学》、《麻醉学新进展》。获黑龙江省高校、卫生计生委科技进步奖一等奖2项，黑龙江省政府科技进步奖二等奖2项，并获中国医师协会第九届中国医师奖。

癌症疼痛；发生机制；病因学机制；病理生理机制；分子学机制

流行病学调查显示，75%～90%的转移性和晚期癌症患者可发生疼痛，严重影响患者的生活质量和生存率［1］。但是，癌症疼痛（以下简称“癌痛”）的发生具有较大的可变性和不全面性，其发生机制是目前研究的热点。本文就癌痛发生机制作一论述。

1 病因学机制

癌症相关的疼痛包括以下三个主要病因分类：肿瘤直接引起的疼痛；诊断或治疗程序产生的疼痛；肿瘤治疗过程中产生的副作用或毒性引起的疼痛。病因分类可以进一步细分为综合征或亚型，每一种都具有特定的临床表现［2］。

1.1 肿瘤直接引起的疼痛

肿瘤直接引起的疼痛通常具有三种形式或类型，如躯体的、内脏的和神经病理性的。躯体的——激活皮肤和深层组织的伤害性感受器（骨转移和骨侵蚀）；内脏的——相应支配的器官损伤（肠梗阻和炎症）；神经病理性的——神经系统损伤导致的异体感觉进程（脊髓压迫和臂丛神经损伤）。

肿瘤的直接作用包括局部压力增大、压迫邻近组织、空腔内脏器官扩张、水肿、组织炎症、坏死并侵蚀破坏感觉神经末梢、肿瘤直接压迫或缺血导致的多种类型的神经病理损伤，肿瘤细胞和相关的免疫细胞释放的一系列炎症因子和继发的外周神经敏化被一些学者称为“综合征”［3-5］。当这三种癌痛中的任何一种疼痛都变得特别严重时，通常是因为肿瘤已侵入痛觉敏感的解剖结构。另外，某些癌症特别是肺癌、前列腺癌和乳腺癌，疼痛通常与肿瘤成长和转移模式相关。

1.2 诊断或治疗程序产生的疼痛

肿瘤诊断过程中产生的疼痛，一般与肿瘤的类型相关，由组织损伤引起的、有明确的发病方式和有限的持续时间。

侵入性检查如穿刺活检；放射学或核医学检查；静脉穿刺、腰椎穿刺；组织活检，如骨与骨髓、淋巴结和乳腺。

1.3 肿瘤治疗过程中产生的疼痛

肿瘤治疗过程中产生的副作用或毒性导致的疼痛，包括化疗相关因素，如继发于黏膜和外周神经病变的急性口腔疼痛、周围神经病变、疱疹后神经痛、类风湿；放疗相关因素，如脊髓病变、臂丛神经损伤、腰丛神经损伤、皮肤灼伤和放射性骨坏死［6］；肿瘤手术后创伤引起的急性疼痛和慢性疼痛，如术后疼痛、幻肢体疼痛。

据统计，约20%的癌痛是神经性的，即便出现混合性疼痛也被认为是神经性因素，受神经病变影响的疼痛比例约增加至40%［7］。神经性疼痛往往是顽固性的，需要多模式诊断和治疗［8-9］。由于实验数据收集的繁杂和数据规范的复杂，在癌痛的病因分类上还缺乏一定的理论依据。研究癌痛发生的机制是一种挑战。

2 病理生理机制

2.1 外周和中枢敏化

外周和中枢敏化是包括癌痛在内的慢性疼痛发病的主要机制。初级感觉神经元在癌痛的发生与发展中均起到重要作用，化学、机械或热刺激激活脊髓背根神经的初级感觉神经元。伤害感受器主要是传入神经，对伤害性刺激较敏感，使传入神经产生动作电位，将伤害性刺激从外周传导至同侧脊索，突触在脊索背角表面激活上行性伤害感受系统。新脊髓丘脑束上行投射至丘脑，后交叉投射至顶叶的皮质感觉区，准确鉴别痛觉（刺激定位和强度）。另一脊髓丘脑束上行投射至网状结构、丘脑后核、丘脑内核，后至大脑皮层，识别疼痛刺激以及疼痛引起的情绪和情感体验［10］。后侧丘脑的特定核团与痛温觉有关。外周和中枢系统功能的变化可能是产生癌痛的潜在机制。

2.2 骨溶解

癌症引起的骨痛涉及不同外围机制复杂的相互作用，肿瘤刺激破骨细胞，引起骨溶解和骨再生的失衡，产生骨质破坏，其破坏程度与疼痛行为、脊髓和背根神经节的神经化学改变呈正相关。疼痛的严重程度与骨损伤的程度和破骨细胞活性有关［11］，因此破骨细胞可能参与了癌痛过程。通过增加肿瘤细胞、肿瘤相关T细胞和成骨细胞的核因子κ破骨受体活化配体（receptor activator for nuclearκB ligand，RANKL）的释放，活化破骨细胞前体细胞表面受体（receptoractivatorof NF-κB，RANK），提高RANKL水平，改变RANK-RANKL平衡，刺激破骨细胞的增殖和活化［12-13］。骨保护素（osteoprotegerin，OPG）可与其配体RANKL以高亲和力结合，阻止RANKL与RANK的结合，抑制破骨细胞参与骨吸收。RANKL和OPG的比例决定了破骨细胞介导的骨质破坏程度。另外，肿瘤细胞分泌的甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）可刺激破骨细胞增加RANKL的释放。在破骨细胞介导的骨吸收中，RANKL的增加不仅可导致骨退化，也有局部酸中毒，使酸敏感离子通道敏化，激活感觉神经元，如瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）和酸敏感离子通道3（acidsensing ion channel 3，ASIC3）［14］。

3 分子学机制

癌痛是由肿瘤微环境中癌细胞产生和分泌致痛介质，导致肿瘤细胞释放的趋化因子或介质使其他细胞如神经细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞进一步分泌肿瘤坏死因子α（tumornecrosis factor，TNF-α）、前列腺素E（prostaglandin E，PGE）、内皮素（endothelin，ET）、白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、上皮生长因子、转化生长因子β及血小板源性生长因子等，这些介质致敏或激活初级传入感觉神经元上的特异受体而发挥作用，导致癌痛的产生和维持。癌痛相关的介质包括ET、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和蛋白酶等。

3.1 内皮素

内皮素1（ET-1）是一种重要的血管活性肽，参与肿瘤形成如肿瘤生长、细胞增殖及癌痛的产生，在动物和人类中产生伤害性行为［15-17］和驱动癌痛［18］，并增强辣椒素（capsaicin）、甲醛和花生四烯酸［19-20］等致痛物质的致痛效果。虽然多种癌症可产生ET-1，但不是所有的恶性肿瘤都可以生成［21］。前列腺癌、口腔鳞癌、胰腺癌、乳腺癌和结直肠癌等都高分泌ET-1［22-26］。ET-1包括两个G蛋白偶联受体，即内皮素A受体（endothelin A receptor，ETAR）和内皮素B受体（endothelin B receptor，ETBR）。ETAR分布在外周感觉神经元；ETBR表达坐骨神经无髓鞘的Schwann细胞和背根神经节的卫星细胞［27-28］。ETAR主要介导血管和支气管收缩、抗凋亡和急性疼痛。ETAR受体拮抗剂抑制成骨细胞增殖和骨转移［29-31］。ETBR介导炎症性疼痛和血管扩张［32-33］。

3.2 神经生长因子

NGF在癌痛的发生发展过程中发挥着重要的作用。在许多癌症的微环境中，NGF通过激活其高亲和力同源受体酪氨酸激酶受体A（tyrosine kinase receptorA，TrkA）和低亲和力的神经元膜上p75受体［34］，促进肿瘤细胞增殖，包括乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌细胞等［35-37］，从而激活细胞内的信号级联反应而介导感觉和交感神经纤维支配的肿瘤微环境，并导致癌痛的产生［38］。

3.3 三磷酸腺苷

ATP的受体嘌呤受体门控通道离子受体3（purinergic receptor P2X，ligand-gated ion channel，P2X3）高度选择性地表达于中小直径感觉神经元中，介导疼痛信号的传递［39］。ATP可能在癌症微环境中通过刺激P2X3受体加剧疼痛感［40］。有研究提示ATP和P2X3受体在癌痛中具有重要作用［41］，并证实P2X3受体拮抗剂能显著缓解电、机械和热刺激诱发的脊髓背角超表达ATP，达到镇痛效果［42］。

4 社会和心理因素

癌痛是一个复杂和多维的感受，不仅具有生物学基础，也受到心理和社会因素的影响，包括不安、愤怒、抑郁三种状态。如子宫颈癌全切除术或乳腺癌切除术，术后患者因丧失生理功能而产生自卑感，工作能力丧失与家庭生活能力的相应消失，导致其在心理上产生孤独感，对死亡产生的不安和恐惧心理，均可增强疼痛。

5 结语

癌痛被视为一种混合机制的疼痛状态，涉及炎症、神经病理性疼痛和癌症特异性疼痛机制。目前由于对癌痛产生的机制认识尚不足，阻碍了探究有效治疗癌痛新药物及方法的发展。因此，建立动物癌痛模型，研究癌痛机制，探索新型治疗药物及方法，提高患者生活质量，成为亟需解决的问题。

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［2016-12-09收稿］［2017-01-15修回］［编辑 江德吉］

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R730.5

A

1674-5671（2017）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.01.01