表观遗传学与疾病的发生

摘要：表观遗传学是近年研究的热点，随着表观遗传学的研究，人类对表观遗传学的调控机制，如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA与染色体重塑等有了深入了解，同时也证明了表观遗传学与人类疾病之间存在密切联系。

关键词：表观遗传学；DNA甲基化；组蛋白修饰；疾病发生

1942年Waddington首次提出表观遗传学一词，即DNA序列不发生改变但基因表达却发生了可遗传的改变，并且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定遗传。表观遗传因素包括DNA甲基化、組蛋白修饰、非编码RNA和染色质重塑等，它们能够对环境的变化作出反应，并且不改变基因的序列特征，是调节基因表达的一种重要方式。表观遗传学包括3层含义：可遗传性、基因表达可变性、不能用DNA序列的变化来解释。本文对表观遗传学的调控机制和疾病的发生进行了总结。

1 表观遗传学的调控机制

1.1 DNA甲基化

表观遗传学的研究是从DNA甲基化开始的，DNA甲基化是通过DNA甲基转移酶的作用，将S腺苷甲硫氨酸上的甲基转移至胞嘧啶核苷酸的5位碳原子上，形成5甲基胞嘧啶。哺乳动物基因组中大约70%的5甲基胞嘧啶存在于CpG二连核苷酸中，富含CpG二连核苷酸的区域被称为CpG岛，而其通常位于结构基因启动子的核心序列和转录起始位点，CpG岛的5甲基胞嘧啶会阻碍转录因子与DNA序列的结合，影响基因的转录，因此DNA甲基化总是与基因活性的减弱或丧失相关。

1.2 组蛋白修饰

组蛋白作为真核生物染色体基本结构蛋白，其多肽链N端往往富含带正电的碱性氨基酸精氨酸（Arg）和赖氨酸（Lys）。由于组蛋白八聚体的N端暴露在外，其氨基酸残基可受到乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等修饰。组蛋白的修饰方式不同，其对基因表达的调控也有所不同。组蛋白乙酰化主要发生在H3和H4的N端比较保守的Lys残基上，由于乙酰化可中和Lys的正电荷，因此能够增加组蛋白和DNA的斥力，使得DNA结构变得疏松，导致基因的转录活化。组蛋白甲基化标志相当复杂，组蛋白中Lys和Arg残基都可被甲基化，甲基化个数与基因沉默和激活程度相关，而且甲基化标志的位点不同所起作用也不同。例如位于启动子区域的H3K9的甲基化使基因转录沉默，然而其位于编码区与基因的活化相关。一般认为组蛋白的磷酸化和泛素化与基因的活化有关。

1.3 表观遗传学与非编码RNA

非编码RNA是指不能翻译为蛋白质的功能RNA分子，按大小可分为sncRNA和IncRNA。近年来，大量研究发现非编码RNA在表观遗传学的调控机制中扮演着重要角色。如IncRNA可通过募集染色质或组蛋白修饰相关蛋白，与其形成复合体，到达目标位点，并促使该位点上基因发生表观遗传修饰，调控下游基因的表达[1]。

1.4 染色质重塑

染色质重塑是通过影响核小体结构，为其他蛋白提供和DNA的结合位点的，其需要组蛋白修饰、DNA甲基化和染色质重塑复合物的共同作用。染色质重塑在生物体内起着重要作用，一方面，它可以暴露核小体的特征，使损伤部位易被损伤感受蛋白检测到，另一方面，其可使DNA修复蛋白和细胞周期检验点蛋白易接近DNA损伤部位[2]。

2 表观遗传学与疾病的发生

研究表明表观遗传学与许多疾病的发生密切相关。异常的DNA甲基化是肿瘤发生和发展的重要因素。一般情况下，基因启动子区域的CpG岛为非甲基化状态，当其发生甲基化时，可使一些重要的基因如抑癌基因和DNA修复基因等的表达受到抑制，这可导致多种肿瘤的发生[3]。如肝癌与旁癌正常干细胞基因启动子区相比，原发性肝癌肿瘤细胞启动子区呈现特殊的甲基化模式。

研究发现，DNA甲基转移酶基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生密切相关；系统性红斑狼疮与DNA甲基化之间的关系也已经确定[4]；反义RNA可使地中海贫血病人的正常球蛋白基因发生甲基化，从而导致基因沉默而发生相应疾病。目前，已有更多的疾病在表观遗传学水平上进行研究。

3 结语与展望

表觀遗传学领域发展十分迅速，表观遗传学使人类意识到不仅DNA是遗传信息的携带者，而且与基因相关的修饰也包含有遗传信息。研究还发现，表观遗传学与多种疾病的发生有着十分密切的关系，然而人类对表观遗传学在疾病中的研究还处于初级阶段，相信随着研究人员对表观遗传学的深入研究，将对疾病发生的机制更加清晰，从而为疾病的治疗提供新的方向。

参考文献：

[1]胡铭阳，明佳，等.IncRNA与miRNA相互调控机制的研究进展[J].转化医学电子杂志，2017，4（2）：20956894.

[2]Thiriet C，Hayes J J.Chromatin in need of a fix ：Phosphorylation of H2AX connects chromatin to DNA repair.Molecular Cell，2005，18（6）：617622.

[3]Li Yao，Hu Qun.Epigenetic regulation and tumor drugresistance[J].Modern Oncology，2016，24（2）：322325.

[4]MARTIN H，MARCO A.Epigenetics and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol，2009，41：136146.

作者简介：秦露露（1995），女，汉族，河南开封人，河南师范大学2014级生命科学学院生物技术专业在读本科生。