子宫内膜癌保留生育功能的研究进展

李品莹 李小毛

通讯作者简介：李小毛，教授、主任医师、博士研究生导师；中山大学附属第三医院妇产科主任。现任中华医学会（卫生部）全国医学继续教育委员会妇产科组长、广东省妇幼安康工程子宫内膜癌防治项目负责人、中国医师协会妇产科分会委员、中国医疗保健国际交流促进会妇产科专业委员会委员、中国研究型医院学会妇产科学专业委员会委员、中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会常务委员、中国老年医学会妇科分会常务委员，广东省妇幼安康工程子宫内膜癌防治项目负责人、广东省优生优育协会妇科肿瘤专业委员会主任委员、广东省妇幼保健协会女性生殖道感染性疾病防治专家委员会主任委员、广东省健康教育协会妇幼保健专业委员会常务副主任委员、广东省医师协会妇科内镜医师分会副主任委员、广东省中西医结合学会妇产科专业委员会副主任委员、广东省中西医结合学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员、广东省妇幼保健协会妇科专家委员会副主任委员、广东省医院管理协会妇产科专业委员会副主任委员、广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员、广东省医学会妇产科学会常務委员、广东省医师协会妇产科医师分会常务委员、广东省医学会妇科肿瘤学组委员、中国及亚太地区微创妇科肿瘤协会专家委员、广东省优生优育协会常务理事、广东省妇女保健学会常务理事、广东省妇幼保健协会理事、广州市优生优育协会理事、广州市妇女儿童工作委员会委员、天河区妇女儿童保健工作委员会委员。曾任中华医学会感染病学分会产科感染与肝病学组副组长，中华医学会围产医学分会常务委员，广东省医学会围产医学分会主任委员，广东省优生优育协会围产医学专业委员会主任委员，广东省医师协会妇产科医师分会副主任委员，广东省助产协会理事。主编《妇产科大查房》《妇产科临床手册》《临床妇产科诊断与治疗》《实用妇产科症状鉴别诊断学》《异位妊娠与妇科急症》《子宫肿瘤》《子宫恶性肿瘤防治问答》《妇科恶性肿瘤》以及《胎儿窘迫与新生儿窒息复苏》《剖宫产热点问题解读》《妊娠合并重型肝炎救治的基础与临床》等学术专著多部，副主编《妇产科治疗学》，参编《中华妇产科学》《中华围产医学》《中国妇科肿瘤学》等学术专著多部。担任人民卫生出版社出版的全国高等学校教材第七版、第八版和第九版《妇产科学》规划教材编委。获国家专利3项，获省科学技术进步奖3项。

【摘要】传统的子宫内膜癌分期手术使女性丧失了生育功能，近年来随着子宫内膜癌的发病年龄提早及晚婚、晚育现象的普遍化，保留生育功能的治疗成为研究焦点。年轻的子宫内膜癌患者因发现早，通常分化程度较高且肿瘤仅限于子宫内膜，大多数为预后较好的激素依赖型，因此保留生育功能的治疗方式是可行的。该文主要对子宫内膜癌保留生育功能的治疗方案及后续生育问题进行探讨。

【关键词】子宫内膜癌；保留生育功能；孕激素

Research progress on fertilitysparing treatment of endometrial cancerLee Pinying， Li Xiaomao Department of Obstetrics and Gynecology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yatsen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Li Xiaomao， Email：tigerlee777@163com

【Abstract】Traditional surgery of endometrial cancer makes the female patients to lose fertility In recent years， fertilitysparing treatment has become the research focus due to the younger age of onset， late marriage and childbirth For young patients early diagnosed with endometrial cancer， the degree of cancer differentiation is relatively high and the malignant tumors are limited to the endometrium A majority of these patients are classified as the hormonedependent type with relatively good clinical prognosis It is feasible to implement fertilitysparing treatment In this article， fertilitysparing therapeutic regime of endometrial cancer and subsequent fertility problems were mainly investigated

【Key words】Endometrial cancer； Fertility retention； Progestogen

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤，发病率在发达国家居首位，在发展中国家则仅次于子宫颈癌。近几年，我国子宫内膜癌的发病年龄有年轻化的趋势，随着社会的发展，女性晚婚、晚育的现象越来越普遍，加上二孩政策的开放，使保留生育功能的保守治疗对有生育需求的年轻子宫内膜癌患者来说更为重要。然而，目前对于保留生育功能的治疗方案并没有定论，且仍然存在许多争议。本文针对近年来该领域的国内外相关研究进展综合叙述如下。

一、保留生育功能的适应证与禁忌证

至今对于保留生育功能治疗的适应证仍无统一的观点，但大多数则认为在保证肿瘤治疗的安全性下，满足下列适应证的子宫内膜癌患者可予保留生育功能：①年龄<40岁；②子宫内膜样腺癌（Ⅰ型），1a期；③病理学诊断为高至中分化；④免疫组织化学（免疫组化）提示孕激素受体阳性；⑤肿瘤仅限于子宫体，无肌层浸润；⑥无子宫外转移灶；⑦血清糖类抗原125<35 kU；⑧肝肾功能正常；⑨有强烈渴望保留生育功能且随访条件佳，依从性好[12]。而对于具有以下高危因素者，不适宜采用保守治疗方法，按照指南建议进行手术治疗：①并非子宫内膜样腺癌；②免疫组化提示孕激素受体阴性；③病理学提示为低分化；④发现卵巢受累或合并卵巢癌；⑤肿瘤侵犯深肌层或子宫颈；⑥合并肝肾功能损伤、心肺功能异常、凝血功能障碍等系统性疾病；⑦合并严重子宫畸形或子宫内膜结核；⑧随访条件欠佳，依从性差。

二、保留生育功能的治疗方案

1孕激素治疗

目前大剂量孕激素治疗为子宫内膜癌保留生育功能的主要治疗方式，常见的孕激素为醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮等，治疗的剂量与治疗时间未有定论，然而治疗效果并非随剂量增大而增加，美国妇科肿瘤组（GOG）研究提示，口服醋酸甲羟孕酮1 000 mg/d与200 mg/d 相比，其疗效有下降的趋势[3]。目前普遍认为，口服醋酸甲地孕酮的剂量为每次160 mg，每日2～4次，口服醋酸甲羟孕酮的建议剂量为200～400 mg/d。大剂量孕激素治疗至少需要应用8～10周才有疗效，故治疗时间建议至少为12周，巩固治疗半年至1年[4]。

孕激素的不良反应与其他的孕酮类药物相似，但相对较轻，如体质量增加、体液潴留、性欲降低、乳房胀痛、肝肾功能损害，偶有血栓性静脉炎及肺动脉栓塞等血栓栓塞的报导，故在大剂量孕激素治疗期间应定期复查肝、肾功能及凝血功能指标，以避免药物性肝肾功能损害、血栓形成或栓塞的发生。

2联合宫腔镜治疗

宫腔镜有出血少、创伤小、恢复快等优点，宫腔镜联合孕激素治疗特别适用于病灶为息肉者[5]。有研究表明，宫腔镜电切术后使用孕激素治疗早期子宫内膜癌患者，可有效降低糖类抗原125水平。目前尚无研究提示宫腔镜电切术的膨宫过程会引起病灶的转移。

3联合含有孕激素的宫内节育器（IUD）

IUD可长期对宫腔内释放少量的孕激素，使子宫内膜萎缩达到治疗效果，对其他器官的影响小。目前较常用于子宫内膜癌保留生育功能的IUD为左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNGIUS）。LNGIUS每日直接释放20 μg的左炔诺孕酮至子宫腔，产生较高的子宫内膜浓度及较低的血药浓度，对机体代谢仅产生微小的不良反应[6] 。

4联合他莫昔芬

他莫昔芬是选择性雌激素受体调节剂，能与雌激素竞争与雌激素受体（ER）结合形成复合物，使细胞质能与雌激素结合的ER减少，进而导致低雌激素水平及相对高的孕激素水平，最终达到拮抗雌激素的作用[7]。

5聯合人工合成的促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）

GnRHa的结合位点除了下丘脑外，也存在于性激素依赖的肿瘤细胞膜表面，如子宫内膜癌、乳腺癌等，有鉴于此，GnRHa被运用于治疗性激素依赖的肿瘤。有报道，GnRHa可与子宫内膜细胞上的GnRH受体结合，从而抑制血管内皮生长因子（VEGF）及TNFα的表达，达到抑制子宫内膜生长的目的[8]。

三、保留生育功能治疗后的疗效评估

由于孕激素对子宫内膜癌细胞发挥作用最早发生在治疗开始后10周，故初次评价保守治疗后的疗效应在第12周。建议子宫内膜癌患者于开始孕激素治疗后每3个月进行1次复查，复查的项目包括：妇科检查、MRI（首选）或阴道超声检查、诊断性刮宫及宫腔镜检查等[9]。根据检查结果进行疗效分级，分为完全缓解、部分缓解、无变化、疾病进展，如治疗期间出现可疑的症状或体征应立即就诊。

四、保留生育功能治疗后的生育时机及问题

对于随访评估后提示完全缓解且无继发或原发性不孕史的患者，停药后即可尝试受孕。亦有部分学者建议，巩固用药9个月后再尝试受孕。由于年轻的子宫内膜癌患者往往合并有影响生育功能的其他因素，如肥胖、长期无排卵及多囊卵巢综合征等，故自然受孕的妊娠率仍偏低。如尝试自然受孕3个月未成功者，建议使用相应的辅助生殖技术，避免肿瘤再次复发而错过生育时机。对于已证实有不孕或无排卵史的患者，一经提示完全缓解应立即开始诱导排卵[10]。目前并无证据显示辅助生殖技术如诱导排卵等会增加子宫内膜癌复发的风险。对于经过6个月规范化治疗但未达缓解的患者，则建议行全面手术治疗。

保留生育功能治疗的风险受到医师水平及地区医疗资源等因素影响，成功受孕为保留生育功能治疗的最终目标，由于年轻的子宫内膜癌患者常存在有影响生育功能的其他因素，因此如何有效地促排卵并妥善地运用辅助生殖技术至关重要。依靠妇科肿瘤、生殖内分泌、围产学科的综合性治疗并强调客观化及个体化的治疗方案才能达到医患双赢的妊娠结局。

五、生育及后续治疗

有部分学者主张对于行保留生育功能治疗的子宫内膜癌患者，分娩方式建议以剖宫产为首选，若条件允许可行阴道分娩；对于行剖宫产分娩者，建议于剖宫产的同时按指南行分期手术治疗，不愿行手术者也应行腹腔冲洗液、盆腔及腹主动脉淋巴结的取样、双附件探查及可疑病灶的活组织检查[11]。对于自然分娩者则积极鼓励母乳喂养，除了有利于新生儿的健康、增进母子感情、帮助产妇子宫修复外，机体高孕激素的状态有利于子宫内膜的萎缩。Perri等[12]报道，保留生育功能治疗后完全缓解的患者，子宫外肿瘤转移大部分发生在3年内，复发率为24%～41%，复发可发生在完全缓解后的2个月至30年，累积复发率为3年51%、7年72%。因此仍建议产后行子宫内膜癌的分期手术，至于是否保留双附件则取决于患者的年龄、患病风险评估及持续激素治疗的利弊权衡。对于完成生育后拒绝手术的患者，密切的随访是至关重要的，一旦发现复发仍应行全面的分期手术。

六、小结

综上所述，对于年龄40岁以下有强烈渴望保留生育功能的子宫内膜样腺癌患者，子宫内膜样腺癌（Ⅰ型），1a期，G1；MRI（首选）或经阴道超声检查显示病灶局限于子宫内膜（糖类抗原125水平正常，病理学诊断为高至中分化且ER阳性，肿瘤仅限于子宫体）且无子宫外转移，行保守治疗保留生育功能是可行的，治疗方案因患者情况不同而各有差异，主要有内分泌治疗、联合宫腔镜治疗等。然而保留生育功能只是暂时性的，对于成功分娩后的患者，仍建议产后行子宫内膜癌全面分期手术，而保留双附件与否应严格评估患者情况后决定。

参考文献

[1]Park JY， Kim DY， Kim JH， Kim YM， Kim KR， Kim YT， Seong SJ， Kim TJ， Kim JW， Kim SM， Bae DS， Nam JH Longterm oncologic outcomes after fertilitysparing management using oral progestin for young women with endometrial cancer （KGOG 2002） Eur J Cancer， 2013，49（4）：868874

[2]Gallos ID， Yap J， Rajkhowa M， Luesley DM， Coomarasamy A， Gupta JKRegression， relapse， and live birth rates with fertilitysparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia： a systematic review and metaanalysisAm J Obstet Gynecol，2012，207（4）：266e1e12

[3]Thigpen JT， Brady MF， Alvarez RD， Adelson MD， Homesley HD， Manetta A， Soper JT， Given FTOral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma： a doseresponse study by the Gynecologic Oncology GroupJ Clin Oncol，1999，17（6）：17361744

[4]赵丽杰，隋灿烂，牛玉梅，朱彦玲，张红，王岚 大剂量孕激素治疗年轻早期子宫内膜癌的临床观察中国美容医学，2010，19（s4）：107

[5]邓泽文，赵祎琪，曾玺，叶麾，郄明蓉宫腔镜联合孕激素治疗年轻患者早期子宫内膜癌的疗效及预后分析实用妇产科杂志，2017，33（5）：366369

[6]陈岑 年轻子宫内膜癌患者保守治疗新进展 医学综述，2014，20（8）：13951398

[7]王敏， 惠京 他莫昔芬对子宫内膜细胞的影响及其作用機制 国际妇产科学杂志， 2007， 34（1） ：6669

[8]禤坚艳，康佳丽，王小霞，余佳，聂妙玲，邓玲红，王冬显醋酸曲普瑞林对子宫腺肌病在位内膜细胞VEGF、TNFα分泌的影响中国妇产科临床杂志，2009，10（5）：356359

[9]刘穗玲；李小毛 分段诊断性刮宫在子宫内膜癌中应用的再认识 新医学， 2011， 42（11）： 701704，763

[10]王志启，王建六 年轻未生育妇女子宫内膜癌保留生育功能的治疗 实用妇产科杂志，2012，28（7）：521523

[11]冯凤芝， 向阳 子宫内膜癌保留生育功能的治疗 中国实用妇科与产科杂志， 2010， 6（3）：176179

[12]Perri T， Korach J， Gotlieb WH， Beiner M， Meirow D， Friedman E， Ferenczy A， BenBaruch G Prolonged conservative treatment of endometrial cancer patients： more than 1 pregnancy can be achievedInt J Gynecol Cancer， 2011，21（1）：7278

（收稿日期：20170828）

（本文编辑：林燕薇）