脂蛋白肾病

谢奕 谢伟基 张益民

【摘要】脂蛋白肾病是一种罕见的肾脏疾病，主要病理特点为明显扩张的肾小球毛细血管襻，腔内脂蛋白栓子形成，免疫荧光或免疫组织化学染色提示载脂蛋白B（ApoB）或ApoE阳性，伴有明显的血清ApoE浓度升高。罕见的ApoE基因变异可能导致脂蛋白肾病。该文介绍了脂蛋白肾病的流行病学、发病机制、临床特点、病理特点和治疗相关的研究进展。

【关键词】脂蛋白肾病；载脂蛋白E；基因突变

【Abstract】Lipoprotein glomerulopathy is a rare renal disease， mainly pathologically characterized by enlarged glomerular capillaries and intraglomerular lipoprotein thrombosis Immunofluorescent or immunohistochemical staining yields positive results of apolipoprotein B （ApoB） or ApoE， accompanied by significant elevation of serum ApoE concentration ApoE gene mutation is probably the cause of lipoprotein glomerulopathy In this article， we summarized recent research progress upon the epidemiology， pathogenesis， clinical and pathological characteristics， treatment of lipoprotein glomerulopathy

【Key words】Lipoprotein glomerulopathy； Apolipoprotein E； Gene mutation

1989年Saito等首次報道了一例明显扩张的肾小球中出现脂蛋白栓子的患者，并根据此特点将该疾病命名为脂蛋白肾病（LPG）。LPG是一种罕见的肾脏疾病。临床上多表现为蛋白尿和水肿，以肾小球毛细血管襻扩张，腔内充满层状的脂蛋白栓子，免疫荧光或免疫组织化学染色（免疫组化）提示载脂蛋白B（ApoB）或ApoE阳性，伴有血清ApoE水平升高为主要特征。LPG进展可导致严重的肾病综合征和终末期肾病。目前该病的发病机制尚不明了，普遍认为该病与ApoE基因变异有关，目前已在LPG患者中发现15种不同的ApoE基因变异。LPG可通过肾活组织检查（活检）明确诊断，对进一步治疗有一定的指导意义。治疗方面，先前的病例报道提示调脂治疗能减少蛋白尿及改善特征性的肾小球病理损伤，近年来也有肝素诱导的体外脂蛋白沉淀分离（HELP）、蛋白A免疫吸附、双重滤过血浆置换法（DFPP）等有效治疗LPG的报道。为提高临床对该病的认识水平，本文对LPG的流行病学、发病机制、临床特点、病理特点和治疗的相关研究作一概述。

一、流行病学

LPG为一种与脂质代谢紊乱密切相关的肾脏疾病，目前世界范围内有报道的病例不足200例，是一种极为罕见的肾脏病。LPG多发于亚洲人，发病年龄范围较广，有家族性聚集的现象[1-2]。

二、发病机制

1ApoE的多态性

ApoE是一种含有299个氨基酸的碱性单链多肽糖蛋白，可与LDL受体和LDL受体基因家族的细胞表面受体结合，参与脂类的转运和代谢[3]。在人类中ApoE有3个常见异构体，即E2、E3、E4，其合成分别由ε2、ε3、ε4 等位基因控制[4]。ApoE3是最常见的一种异构体。ApoE基因第4号外显子对应的112、158位点上的2种氨基酸残基即Arg和Cys的组合决定异构体的种类。ApoE3在112、158位点为Arg和Cys，ApoE2在这2个位点上均为Cys，ApoE4则均为Arg。ApoE3和ApoE4与LDL受体有正常的结合能力，而ApoE2有结合缺陷，进而影响脂质代谢[5]。因此部分携带ApoE2纯合子的人类，倾向于发展为Ⅲ型高脂蛋白血症[6]。此外，也有研究提示携带ε4等位基因的患者与术后认知障碍有关[7]。

2ApoE基因突变与LPG

LPG的发病可能与ApoE基因变异导致的ApoE结构和功能改变有关，同时肾脏局部微环境及其他因素也参与了LPG发病。研究人员通过对ApoE基因的检测，发现了与LPG相关的突变。1997年，Oikawa等采用等电点聚焦电泳法检测LPG患者的ApoE表型及RFLP法测定ApoE基因型，发现表型与基因型之间存在矛盾。他们推测这种矛盾是由于一种新的基因突变造成的，通过对ApoE的基因测序，发现了一种新的突变——ApoE-Sendai（Arg145→Pro）。此后相继发现了10余种ApoE新突变。大部分的发现集中在中国和日本，美洲和欧洲的患者较少见[1]。其中ApoE-Sendai和ApoE-Kyoto为最常见的2种突变。多数LPG患者可检测出ApoE突变，提示该病与ApoE突变有密切的关系。有学者通过病毒转导ApoE-Sendai基因于ApoE缺陷小鼠的实验，观察到了与人类LPG相同的肾脏病理改变，证实了该观点。甚至有学者提出为确立LPG的诊断，应在病理诊断基础上进行ApoE基因测序。

与Ⅲ型高脂蛋白血症系统性脂质沉积的临床表现不同，LPG的脂蛋白沉积仅局限于肾脏，目前其病理生理机制仍未明确，可能与变异ApoE的肾小球结合能力增强、清除和吸收障碍有关，巨噬细胞缺陷及其他因素也参与了LPG脂蛋白肾脏沉积[8-9]。ApoE大部分的突变点位于氨基酸序列的第141～158位点之间，而ApoE的LDL受体结合区域位于136～150位点，提示突变的载脂蛋白LDL受体结合力可能受到影响，从而使脂蛋白在肾小球聚集和沉积[10]。2001年，Hoffmann等通过实验对比了ApoE2和ApoE-Sendai与LDL受体和硫酸乙酰肝素糖蛋白（HSPG）的结合能力，发现ApoE2对LDL受体和HSPG的结合能力均明显下降，ApoE-Sendai与LDL受体结合能力与ApoE2相当，而与肾小球基底膜HSPG结合力却无明显减弱。这可能就是ApoE-Sendai倾向在肾小球聚集形成脂蛋白栓塞的原因。然而也有一些突变发生在LDL受体结合区域之外的，比如ApoE-Kyoto（R25C），其与脂蛋白受体结合能力下降可能因为第25位的Arg残基暴露在ApoE表面，Arg残基之间相互形成二硫键，导致ApoE相互聚集[11]。另外与ApoE3相比，ApoE-Kyoto与肾小球内皮细胞表面富含甘油三酯的脂蛋白亲和力增高30%～50%，但脂蛋白的吸收能力却没有增强，导致脂蛋白更倾向在肾小球积聚[10]。目前的文献大多仅对ApoE-Sendai和ApoE-Kyoto有较深入的研究，其他ApoE突变是否也通过相同的机制导致LPG仍是未知数。

3其他机制

既往的LPG家系调查提示，LPG是一种具有不完全外显率的显性遗传性病[4，12]。这说明ApoE基因和其他的因素共同参与了LPG的发病。有学者在Fc受体γ（FcRγ）/ApoE基因敲除小鼠上转导野生型ApoE和ApoE-Sendai基因后均观察到类似人类LPG的病理改变，提示巨噬细胞FcRγ缺陷也参与了LPG的发病；对FcRγ（-）小鼠腹膜巨噬细胞的进一步研究发现，FcRγ缺陷的巨噬细胞摄取氧化修饰LDL（ox-LDL）存在障碍，说明功能缺陷的巨噬细胞脂蛋白清除能力下降，进而促进肾小球的脂质沉积[13]。此外氧化应激机制也可能参与LPG发病[8]。

三、诊断

1临床特点

LPG患者多因蛋白尿和水肿就诊，部分伴有胆固醇、甘油三酯升高，与Ⅲ型高脂蛋白血症类似，但程度较轻，未行肾活检情况下往往诊断为原发性肾病综合征。与Ⅲ型高脂蛋白血症不同的是，LPG的患者中没有观察到类似Ⅲ型高脂蛋白血症系统性脂质沉积的临床表现，如黄色瘤、跟腱增厚、角膜弓等[4]。LPG实验室检查中最具特征性的是血清ApoE水平明显升高，多高于正常值2倍以上[12]。LPG患者的血压大多正常或轻度升高，镜下血尿少见，可存在肾功能不全，后期近半数进展为终末期肾病，肾移植后可复发，预后差[5]。

2病理特点

LPG可通过肾活检明确诊断。患者病理表现大致相同，光镜下可见局灶性的球性硬化，其余的肾小球明显增大。内皮细胞可出现空泡变性，基底膜轻度增厚，系膜细胞、系膜基质轻至中度增生，偶见局部系膜溶解和壁层上皮细胞增生，新月体罕见。肾小管-间质病变常见，多为肾小管空泡或颗粒变性，肾小管灶性坏死、萎缩及肾间质炎症细胞浸润和间质纤维化。肾小动脉壁增厚也不少见，部分出现透明样变性。肾小动脉病变多为管壁轻度增厚、管腔狭窄，偶见透明变性。LPG特征性的病理表现是淡染的血栓样物质填充于明显扩张的肾小球毛细血管腔中[14]。免疫荧光或免疫组化可见肾小球毛细血管中的ApoE，部分系膜或基质中也可有ApoE/ApoB沉积。除了IgM较常见外，其他Ig和补体多为阴性。脂质沉积病变常见的泡沫细胞浸润在LPG患者的肾活检中少见。电镜下可见肾小球毛细血管腔中层状的沉积物，沉积物中可见大小不一的颗粒及空泡，沉积物压迫腔内红细胞及内皮细胞至毛细血管壁[15]。

四、治疗

尽管LPG存在蛋白尿和水肿，可表现为肾病综合征，但肾上腺皮质激素（激素）或环磷酰胺对LPG无效[16]。目前LPG缺乏特异性的治疗方法，常见的方法有调脂治疗，也有HELP、免疫吸附、血浆置换等其他疗法。既往的病例报道提示，调脂治疗可以有效降低蛋白尿和保护肾功能，重复肾活检可观察到肾小球病变改善[14，17]。国内的病例对照研究显示，非诺贝特可以降低携带ApoE-Kyoto和ApoE-Tokyo基因突变的LPG患者蛋白尿，延缓肾功能恶化，提高生存率，改善疾病预后[12， 18]。国外有联合应用调脂药物有效降低LPG患者尿蛋白的报道，但是否效果优于单药仍需要进一步研究。Russi等[11]首次报道了应用肝素诱导的体外LDL沉淀分离的方法进行LDL单采，能有效降低患者蛋白尿和延缓肾功能进展。Xin等[19]報道的病例中，免疫吸附治疗后LPG患者的尿蛋白、血ApoE水平短期内明显下降，重复肾活检观察到肾小球中的脂蛋白几乎消失，长期治疗可维持肾功能稳定，但维持缓解需要重复治疗。近年也有DFPP有效降低尿蛋白、ApoE水平、维持肌酐稳定的报道，但例数较少[16]。

五、结语

LPG是一种罕见的、预后较差的肾脏疾病。初次诊断容易误诊为原发性肾病综合征，对激素和免疫抑制药治疗反应欠佳的患者需要警惕该病。肾活检是诊断该病的金标准，主要表现为肾小球毛细血管襻扩张，肾小球内层状脂蛋白栓子形成。目前调脂治疗、HELP、免疫吸附、血浆置换等方法对降低患者蛋白尿、改善患者预后有一定的效果，但这些方法长期疗效仍不明确。目前该病的发病机制仍未阐明，需要更加深入地研究以探索更有效的治疗方法。

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（收稿日期：2017-08-30）

（本文编辑：林燕薇）