植物来源药物联合抗肿瘤的研究进展

吴玉珊 张秀珍

摘要主要对长春碱、小檗碱、喜树碱和苦参碱等生物碱类、紫杉醇类药物联合抗肿瘤治疗进行了综述，并指出植物来源药物联合抗肿瘤的发展方向。

关键词生物碱；紫杉醇；植物来源；抗肿瘤；联合用药

中图分类号R282.71文献标识码A文章编号0517-6611（2017）09-0121-02

Research Advances of Plantderived Drugs Combined with Antitumor

WU Yushan，ZHANG Xiuzhen*

（College of Life Science， Shandong University of Technology， Zibo， Shandong 255049）

AbstractThe vinblastine， berberine， camptothecin and matrine and other alkaloids，taxanes combined with antitumor treatment were reviewed， and the development direction of plantderived drugs combined with antitumor was pointed out.

Key wordsAlkaloids；Taxol；Plant sources；Antitumor；Combination therapy

癌症是严重威胁人类健康的疾病之一，尽管如今的医疗水平在不断提高，但每年癌症的发病率以及死亡率均在逐年上升，在我国癌症的发病率以及死亡率一直在升高，而且还呈现了年轻化的趋势，特别是结直肠癌、肺癌、乳腺癌[1]。尽管人们对肿瘤的研究不断深入，各种西药、靶向药物急速增多，但这些药物并没有取得理想的治疗效果，而植物提取物在临床上取得抗肿瘤疗效越来越受到人们的青睐，再加上中药在世界范围内取得的成效，植物提取物抗肿瘤成为了当今抗肿瘤药物的热点。

但单一的植物来源抗肿瘤药物在临床治疗上的弊端也越来越明显，如见效慢、不良反应等，为了解决这些问题科学家们开始把植物来源的抗肿瘤药物和西药、靶向抗肿瘤药物联合治疗肿瘤，同时取得了显著的疗效。笔者主要對植物来源的生物碱类、紫杉醇类药物联合抗肿瘤进行了综述。

1植物来源药物抗肿瘤

肿瘤已经成为人类死亡的最大杀手，因此治疗肿瘤也成为世界各国亟待解决的问题，但如今治疗肿瘤的主要模式如手术、化疗、放疗等，存在治疗昂贵、术后复发性强、毒性大等问题，人们越来越急需一种高效、低毒的肿瘤治疗方式。而植物来源的抗肿瘤天然药物不仅价格低廉，而且毒性小，术后恢复性好，越来越受到广大研究者的喜爱。

如今植物来源性的抗肿瘤药物主要包括生物碱类、紫杉醇类、苯丙素类、黄酮等[2]。在临床治疗肿瘤方面，应用广泛的生物碱类主要包括喜树碱、长春碱、苦参碱、小檗碱等，如其中植物来源的喜树碱对头颈肠胃等部位的肿瘤如胃癌、膀胱癌等都有一定的疗效[3]；紫杉醇类中紫杉醇对大部分肿瘤都有一定的治疗效果，如乳腺癌、卵巢癌、肝癌等[4]；苯丙素类主要是指来源于草本植物小檗科鸡苔素提取物的鬼臼毒素，它对多发性浅表性上皮瘤病具有一定的临床疗效。另外还有一些从传统中草药分离出来的大黄素、雪菊、苦楝皮等都有一定的抗肿瘤活性[5-7]。

2生物碱类药物联合治疗肿瘤

生物碱是一种主要来源于植物的含氮碱性化合物，因其来源又称其为植物碱，因其在治疗肿瘤方面具有高效、低毒的效果，越來越受到世界各国研究者的关注，成为了植物来源药物治疗肿瘤的热点之一。随着研究者们不断地深入研究，以及对植物碱抗肿瘤活性机制的了解，发现在临床治疗肿瘤方面，它们和其他各种治疗药物联合治疗肿瘤取得了较好的效果。

2.1长春碱联合治疗肿瘤

长春碱是一种重要的微管抑制剂相关的肿瘤化疗药物，它通过影响肿瘤细胞的微管聚合和稳定，阻止细胞有丝分裂，阻遏细胞周期，引起细胞的凋亡[8]。在临床上，长春碱和其他一些抗肿瘤药物联合应用治疗急性白血病和一些实体瘤，有时也会用它治疗一些肝癌和结肠癌[9]。Adiseshaiah等[9]研究显示，长春碱和神经酰胺联合能够促进Caspase 3/7的活性，协同促进肝癌和结直肠癌的凋亡，神经酰胺可以协同增强长春碱的抗肿瘤活性；Marimpietri等[8]研究发现，雷帕霉素和长春碱联合能够显著地抑制人成神经细胞瘤的增殖和微血管的形成，两药联合通过阻遏细胞周期在G2/M期，并下调血管内皮生长因子的产生和血管内皮生长因子受体2的表达来协同促进肿瘤细胞的凋亡。另外，临床上长春碱和铂类药物联合治疗非小细胞肺癌也取得了一定的疗效[10]。

2.2小檗碱联合治疗肿瘤

小檗碱又称黄连素，是很多中草药的组成成分，如植物黄连的根茎，在临床上，它对很多肿瘤都有一定的疗效，如卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌等，是一种光谱的抗肿瘤药物，因此受到很多研究者的关注。小檗碱主要通过阻遏细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡和抗炎来治疗肿瘤[11]。有研究显示，小檗碱和d-柠檬烯联合具有协同治疗胃癌的作用，小檗碱和d-柠檬烯联合应用通过阻遏细胞周期在G0/G1期，促使细胞内活性氧增多，降低线粒体膜电位，上调Caspase-3表达和降低Bcl-2的表达来协同促进胃癌细胞的凋亡[11]。近期也有研究显示，三羟基黄酮（Galangin）和小檗碱联合可以协同诱导食管癌细胞的凋亡和抑制其增殖，两药联合应用把食管癌细胞阻遏在细胞周期的G2/M期，同时增强了细胞内活性氧的水平，而且相对于单药，两者联合进一步抑制了β-链蛋白（β-catenin）和Wnt3a的表达，从而协同促进食管癌细胞的凋亡[12]。也有研究显示，盐酸小檗碱能够明显地抑制宫颈癌细胞的增殖，同时它和顺铂的联合，可以促进顺铂对宫颈癌的抑制，诱导宫颈癌细胞凋亡[13]。

2.3喜树碱联合治疗肿瘤

喜树碱是一种广谱的植物来源的抗肿瘤药物，如结肠癌、小细胞肺癌、乳腺癌等，它通过抑制DNA拓扑异构酶 Ⅰ，抑制细胞DNA复制转录，同时阻遏肿瘤细胞与G0期，从而诱导肿瘤细胞死亡[14]。在临床试验上，一直在探索以喜树碱为基础的联合治疗小细胞肺癌的效果，近期有研究显示辣椒素（Capsaicin）和喜树碱具有协同抗人类小细胞肺癌的作用，他们通过钙蛋白酶通路协同诱导肿瘤细胞的凋亡[15]。骆莉萍等[16]研究显示，喜树碱和5-氟尿嘧啶联合具有协同抵抗膀胱癌的作用，两者联合治疗膀胱癌不仅高效安全，而且两药联合的不良反应以及毒副作用并未增加，协同治疗效果安全。另外，有研究显示，羟基喜树碱和奥沙利铂联合协同治疗胃癌[17]，其和阿霉素联合具有协同治疗乳腺癌的作用[18]。

2.4苦参碱联合治疗肿瘤

在传统中草药中，苦参碱是重要的生物碱之一，主要来源于植物苦参，具有多种药理效果，包括其抗肿瘤效果，如通过激活Caspase-3，促进人类急性白血病细胞凋亡，以及抑制肝癌细胞的增殖等[19]。临床研究发现，植物来源的苦参碱和其他抗肿瘤药物联合应用具有较好的抗肿瘤效果。Lin等[19]研究发现，苦参碱能够显著地增强索拉菲尼抗肿瘤增殖的活性，它们通过降低miRNA-21的表达，随后上调抑癌基因PTEN，从而协同杀伤肝癌细胞。也有研究显示，苦参碱和顺铂联合能够协同抑制肝癌的生长，苦参碱可以增强顺铂的抗癌作用，二者联合通过上调Caspase-3、下调Survivin表达协同抑制人肝癌裸鼠皮下移植瘤的生长[20]。另外，苦参碱和5-氟尿嘧啶、二硫代氨基甲酸吡咯烷等均具有一定的协同抗肿瘤作用[21-22]。

3紫杉醇类药物联合治疗肿瘤

紫杉醇类抗癌药物主要包括天然产物紫杉醇以及半合成的多西他赛，还有近期新研制而成的紫杉醇脂质体，在临床治疗肿瘤方面都取得了一定的疗效，特别是天然产物紫杉醇和其他化疗药物如顺铂、阿霉素等联合应用抗肿瘤都具有极好的疗效。其中天然产物紫杉醇是一种天然的抗细胞有丝分裂的药物，可以通过抑制细胞有丝分裂时微管的解聚，阻止细胞停止在G2时期，从而抑制细胞周期，促进细胞凋亡[23]。有研究显示，姜黄素和紫杉醇联合能够显著地抑制口腔鳞状细胞癌细胞增殖，促进其凋亡[24]；紫杉醇和放疗联合可以协同抑制宫颈癌细胞的增殖以及肿瘤组织血管的生成[25]。

4展望

随着中医中药走进世界，以及中草药在治疗肿瘤方面取得的低毒、安全、高效的效果，和人们对中草药研究的不断深入，未来植物来源的中草药将成为治疗肿瘤的热点，其和化疗药物、靶向小分子药物、免疫药物等的联合治疗肿瘤将成为未来治疗肿瘤的方向之一。

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