托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫的临床研究

张钰　杨学志

[摘要] 目的 探討托吡酯（topiramate，TPM）联合丙戊酸钠（valproatesodium，VPA）治疗难治性癫痫的临床疗效。 方法 选择2015年12月～2016年12月来我院住院治疗的成年癫痫患者100例作为观察对象，采用随机数字表法随机分为两组，每组50例，对照组予托吡酯，起始剂量25 mg/d口服，每天1次，观察组同时联合丙戊酸钠治疗，起始剂量200 mg/d口服，每天3次，根据患者发作情况及药物不良反应调整剂量，最佳或最终剂量范围，托吡酯50～300 mg/d，丙戊酸钠200～1500 mg/d，治疗 1 个月后进行临床疗效评价；并比较两组患者的癫痫发作次数，并对比分析两组患者治疗前后神经心理学检查结果。 结果 观察组患者治疗后的临床总有效率90.0%，显著高于对照组治疗后的总有效率78.0%，组间疗效对比差异具有显著性（P<0.05）。观察组患者治疗后的发作频率（2.1±0.7）次/月，明显低于治疗前及对照组，组间对比差异具有显著性（P<0.05）。经神经心理学检查，结果显示，观察组患者治疗后词语流畅性测试中的重复、数字广度测试中的顺背、倒背及Stroop 字色干扰试验中的读色纠正数分别较治疗前及对照组显著降低，组间对比差异具有显著性（P<0.05）。 结论 托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫可以显著提高临床疗效，降低发作频率，改善患者的临床症状。

[关键词] 难治性癫痫；托吡酯；联合；丙戊酸钠

[中图分类号] R742.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）11-0078-03

Clinical study of topiramate combined with valproatesodium in the treatment of refractory epilepsy

ZHANG Yu1 YANG Xuezhi2

1.Department of Neurology， Shaoxing Central Hospital， Shaoxing 312030， China； 2.Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325200， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of topiramate（TPM） combined with valproatesodium （VPA） in the treatment of refractory epilepsy. Methods 100 adult patients with epilepsy who were hospitalized from December 2015 to December 2016 were selected as the subjects. They were randomly divided into two groups according to the random number table， with 50 cases in each group. The control group was orally given topiramate at the starting dose of 25 mg/d， po， once a day. The observation group was further orally given valproatesodium at a dose of 200 mg/d， three times a day. According to the patient's attacks and adverse drug reactions， the dose was adjusted. The optimal or final dose range： topiramate 50～300 mg/d， sodium valproate 200～1500 mg/d. The clinical efficacy evaluation was carried out 1 month after the treatment； the frequency of epilepsy was compared between the two groups of patients， and the neuropsychological examination results were compared and analyzed between the two groups before and after the treatment. Results The total effective rate was 90.0% after the treatment in the observation group， which was significantly higher than that of 78.0% in the control group. The difference in the curative effect between the two groups was significant（P<0.05）. The frequency of attacks in the observation group after the treatment was（2.1±0.7） times/month， which was significantly lower than that before treatment and in the control group， the difference between two groups was significant（P<0.05）. The results of neuropsychological examination showed that the repetition of the speech fluency test， forward recitation and backward recitation in the digital breadth test， and number of color reading correction in Stroop color interference test in the observation group were significantly lower than those before treatment and in the control group， and the differences were significant between two groups（P<0.05）. Conclusion Topiramate combined with valproatesodium in treatment of refractory epilepsy can significantly improve clinical efficacy， reduce the frequency of epilepsy and improve the clinical symptoms of patients.

[Key words] Refractory epilepsy； Topiramate （TPM）； Combination； Valproatesodium （VPA）

癫痫是常见的神经系统疾病之一，约25%的患者为难治性癫痫[1]，难治性癫痫（refractory epilepsy，RE）治疗的主要目标就是有效控制癫痫发作，或减少患者癫痫发作的频率，减少癫痫对患者的生活和工作学习造成的影响[3]。药物是治疗RE的主要手段，目前治疗RE的药物主要有托吡酯、丙戊酸钠等。托吡酯是一种新型抗癫痫药物，其主要作用机制是阻滞痫性发作的扩散而不是防止痫性发作的发生[4]。丙戊酸钠能够治疗精神分裂症的阴、阳性症状，通过多种机制调节神经兴奋和抑制的平衡，适用于各种类型的癫痫[5]，但目前临床关于二者联用的报道不多。本研究旨在探讨托吡酯（topiramate，TPM）联合丙戊酸钠（valproatesodium，VPA）治疗难治性癫痫的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选择2015年12月～2016年12月来我院住院治疗的成年癫痫患者100例作为观察对象，纳入患者要求年龄18～65岁。排除合并严重心、肝、肾功能不全者；中枢神经系统或颅内肿瘤进行性病变、妊娠或哺乳期妇女。经头颅CT和MRI确诊。自愿签署知情同意书，其中男58例，女42例，年龄18～60岁，平均（35.7±6.2）岁；病程2～12年。所有患者采用随机数字表法随机分为两组，每组50例，两组临床资料比较见表1。

1.2 治疗方法

两组患者用药前行常规内科、神经系统和头颅 CT、心、脑电图等检查。对照组予托吡酯，起始剂量25 mg/d口服，每天1次，观察组同时联合丙戊酸钠治疗，起始剂量200 mg/d口服，每天3次，根据患者发作情况及药物不良反应调整剂量，最佳或最终剂量范围，托吡酯（西安杨森制药有限公司生产，国药准字H20020555）50～300 mg/d，丙戊酸钠（山东仁和堂药业有限公司，国药准字为H19983059）200～1500 mg/d，治疗1个月后进行临床疗效评价。

1.3 疗效评价

以治疗前发作频率为基线与治疗后发作频率进行相互比较。显效：患者癫痫的发作频率减少75%～100%；有效：患者癫痫的发作频率减少50%～74%；无效：患者癫痫的发作频率减少<50%[6]。

1.4 神经心理学检查

包括词语流畅性测验（总数、重复）、数字广度测试（顺背、倒背）、Stroop字色干扰试验（读字时间、错误数、读色纠正数）[7]。

1.5 统计学方法

本研究采用SPSS12.0软件进行分析，其中计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者治疗后的临床疗效比较

观察组患者治疗后的临床总有效率90.0%，显著高于对照组治疗后的总有效率78.0%，组间疗效对比差异具有显著性（P<0.05）。

2.2 两组患者治疗前后癫痫发作频率比较

观察组患者治疗后的癫痫发作频率明显低于治疗前及对照组，组间对比差异具有显著性（P<0.05）。

2.3 两组患者的神经心理学检查

经神经心理学检查，结果显示，观察组患者治疗后词语流畅性测试中的重复、数字广度测试中的顺背、倒背及Stroop字色干扰试验中的读色纠正数分别较治疗前及对照组显著降低，组间对比差异具有显著性（P<0.05）。见表4。

3 讨论

癫痫是一种常见的神经系统疾病，其发病机制较复杂，且主要以先天性发病为主[8]。难治性癫痫常导致患者出现自卑、厌世等问题，甚至出现严重的抑郁症，危及到自身的生命安全。

目前对于难治性癫痫临床多采取多药物联合治疗，同时发挥多药物的疗效以快速的改善难治性癫痫患者的临床症状，提高患者的生活质量[9-10]。VPA 既是传统又是临床一线广谱的抗癫痫药物之一，己广泛应用于临床[11]。丙戊酸钠的抗癫痫作用与控制电压敏感性钠离子通道和增加抑制性神经递质γ-氨基丁酸浓度有关，对各类性癫痫均有一定的疗效，但单独用药因用量过大而影响肝脏功能。丙戊酸钠还可能抑制相应的生物酶，进而提高甘氨酸在脑内的浓度，从而保持细胞膜的稳定性状态[12-15]。托吡酯其抗癫痫中的作用机理主要表现为抑制电压依赖的 Na+通道，减少动作电位数量、减少神经元放电时间，干扰神经元的持续性、反复性放电；激活GABA受体，提升患者体内的GABA 浓度，保护受体不受苯二氮类拮抗药物的影响，抑制钙离子通路中促进非 L 型电压门控通路产生电流而发挥抗癫痫的作用[16-17]。张立伟[18]将72例难治性癲痫患者作为研究对象，随机分为2组，每组各36例。A组患者采用托吡酯联合丙戊酸钠治疗，B组患者单纯采用托吡酯治疗。结果显示，A组患者各个疗程癫痫发作次数明显少于B组，生活质量评分高于B组，证实托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫疗效显著，患者症状改善明显，同时能够提高患者的生活质量。本研究中将上述两种药物联合应用，二者联用，结果显示，观察组患者治疗后的临床总有效率90.0%，显著高于对照组（P<0.05）。观察组患者治疗后的发作频率明显低于治疗前及对照组（P<0.05）。与王楠[19]报道的观点是相符的，且表4神经心理学检查结果显示，观察组患者治疗后词语流畅性测试中的重复、数字广度测试中的顺背、倒背及Stroop字色干扰试验中的读色纠正数分别较治疗前及对照组显著降低（P<0.05），进一步证实托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫可以显著提高临床疗效，降低发作频率，改善患者的临床症状。

综上所述，托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫可以显著提高临床疗效，降低发作频率，改善患者的临床症状，值得广泛推广和应用。

[参考文献]

[1] 胡萌，刘欣友，李臻，等.托吡酯联合丙戊酸钠、氯硝西泮治疗难治性癫痫临床观察[J].中国康复理论与实践，2013，18（3）：546-548.

[2] 郏春玲，黄圣明，王明科，等.对四种抗癫痫药物进行血药浓度监测的结果分析[J].医药论坛杂志，2011，32（9）：75-77.

[3] 关淑芬.托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫的临床疗效分析-附100例临床报告[J].新疆医学，2014，44：75-76.

[4] 夏杰，张其梅.托吡酯添加治疗难治性癫痫临床观察[J].中国实用神经疾病杂志，2014，12（8）：123-125.

[5] 严济春，刘宏文，谢忠华，等.托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫的临床价值[J].临床医药实践，2015，24（9）：668-669.

[6] 张临霞.托吡酯联合丙戊酸钠治疗癫痫临床效果[J].中国卫生产业，2013，6（15）：12-13.

[7] 谢惠君，周翠玲，丁素菊，等.托吡酯与丙戊酸钠缓释片治疗难治性癫痫疗效比较[J].中国新药与临床杂志，2012，14（3）：367-369.

[8] 张文浩，张波，别红军，等.难治性癫痫诊断治疗进展[J].中医药临床杂志，2013，11（22）：289-292.

[9] Hu Y，Huang X，Shen D. Outcomes of sustained-release formulation of valproate and topiramate monotherapy in patients with epilepsy：a multi-centre，cohort study[J]. PLo S One，2012，7（12）：e47982.

[10] 孫俊岩，温玉梅，王飞凤，等.妥泰联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫的疗效分析[J].牡丹江医学院学报，2013，1（4）：154-155.

[11] 孙丽，赵维纳，张丽荣.丙戊酸钠联合氯硝西泮治疗难治性癫痫的疗效观察[J].临床和实验医学杂志，2012，1（11）：117-118.

[12] 李洪渊.广谱抗癫痫药托吡酯治疗各型癫痫的临床观察[J].内蒙古中医药，2013，32（4）：1-2.

[13] 周秀荣.联合用药与单药治疗癫痫临床疗效的对比[J].贵阳中医学院学报，2013，35（3）：197-198.

[14] Hottinger A，Sutte RR，Marsch S，et al. Topiramate as anadjunctive treatment in patients with refractory status epilepticus：an observational cohort study[J]. CNS Drugs，2012，26（9）：761-772.

[15] TERADAK，INOUE Y. Clinical application of newer anti-epileptic drugs[J].Rinsho Shinkeigaku，2012，52（11）： 1088-1090.

[16] 张如芳.托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫临床观察[J].中国乡村医药杂志，2014，21（10）：41-42.

[17] 杨泳.托吡酯加药治疗丙戊酸控制不佳癫痫患者的临床观察[J].皖南医学院学报，2013，32（5）：376-377.

[18] 张立伟.托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫临床观察[J].临床医药文献杂志，2016，3（18）：3678-3679.

[19] 王楠.托吡酯联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫临床观察[J].中国实用医药，2016，11（14）：157-159.

（收稿日期：2017-02-09）