维生素K1注射液不良反应报告分析

王燕敏，李亚平，王卫士

国药集团容生制药有限公司，河南武陟454950

维生素K1注射液不良反应报告分析

王燕敏，李亚平，王卫士

国药集团容生制药有限公司，河南武陟454950

目的为临床合理使用维生素K1注射液提供参考，保证公众用药安全。方法从国家药品不良反应监测中心数据库中，筛选2014—2015年间维生素K1注射液不良反应的数据，并对其进行系统的分析和评价。结论应重视和加强维生素K1注射液的合理使用，以减少或降低该产品的不良反应发生。

维生素K1注射液；不良反应；报告分析

维生素K1的分子式为C31H46O2，属脂溶性的维生素。维生素K1主要以叶绿醌的形式广泛存在于自然界的绿色植物中，例如蔬菜、食物中都含有丰富的维生素K1。维生素K1是肝脏合成凝血酶原的必需物质，可以参与骨细胞生长、骨代谢，还有止血的功能，如人体内缺乏维生素K1则会引起凝血功能障碍。维生素K1广泛应用于维生素K1缺乏症、凝血酶原过低症、新生儿出血症的防治等，发现其具有松弛胃肠、泌尿道、胆道、支气管平滑肌痉挛的作用，近年来又常用于支气管的止咳、解痉、平喘及胆绞痛等。伴随着临床的逐步推广应用，维生素K1的不良反应日益增多，甚至出现严重不良反应现象，其不良反应也越来越引起人们的重视。在此背景下，笔者收集了745例维生素K1注射液致ADR病例报告，并对这些报告逐一进行研究分析。

1 维生素K1注射液ADR数据收集

在国家药品不良反应监测网站下载2014—2015年维生素K1注射液不良反应报告数量为744例，另2015年投诉1例，共745例。745例中最终痊愈的有384例，好转的356例，未好转的4例，有后遗症的1例，临床对出现的ADR治愈好转率占99.33%。具体ADR分类情况如表1，从表1可知：①一般及新的一般ADR占比68.32%，表明该产品的安全性是有保证的；②新的一般及新的严重ADR占比35.45%，说明该公司应全面分析维生素K1注射液的ADR数据信息，以降低新的维生素K1注射液的ADR上报率。

表1 2014—2015年维生素K1注射液不良反应分类情况

2 维生素K1注射液ADR累及系统及症状

2.1 维生素K1注射液ADR累及系统

2014年—2015年第三季度585份维生素K1注射液不良反应报告中，共累及系统-器官9个，主要为消化系统、循环系统、呼吸系统、中枢及外周神经系统、五官系统、全身系统、泌尿系统、皮肤附件和局部损坏，ADR发生频次共1 141次。

2.2 维生素K1注射液ADR症状

2015年第四季度维生素K1注射液不良反应报告中，116份一般、新的一般报告中累及8个系统-器官，ADR发生频次226次，主要症状表现为多汗出汗、恶心呕吐、胸闷、潮红、瘙痒、皮疹、胸闷、气促等；43份严重、新的严重报告中累及8个系统-器官，ADR发生频次66次，主要症状表现为过敏性反应、过敏性休克、呼吸困难、瘙痒、胸闷、寒战、气促、心慌等。

维生素K1注射液做为一种比较普遍使用的药物，其中说明书记载的不良反应以潮红、心悸、出汗表现尤为严重，说明书中未记载的不良反应以胸闷、皮疹、头晕、呼吸困难、瘙痒（过敏反应）表现尤为严重。

3 维生素K1注射液ADR数据统计分析

以上维生素K1注射液不良反应的发生，提出了安全警示，该公司需加强对维生素K1注射液的安全监测。为有效降低维生素K1注射液不良反应的发生率，公司针对收集到的745例ADR报告，分别从给药途径、性别分布、年龄分布进行了统计分析。

3.1 给药途径

对745例维生素K1注射液ADR数据按给药途径进行统计分析。2014—2015年745例ADR报告中，静脉注射引起的ADR占比4.97%，静脉滴注引起的ADR占比88.05%，见表2。

维生素K1的给药途径主要有以下3种，分别为肌内注射、缓慢静脉注射和深部皮下注射。药品说明书对维生素K1静脉注射的给药速度进行了特别说明：对于重症患者缓慢静脉注射时，给药速度≤1 mg/min。静脉注射速度超过5mg/min，会引起支气管痉挛、面部潮红、出汗、低血压等临床状况，曾经发生过快速静脉注射致死的事件[1]。2010年发布的《中华人民共和国药典临床用药须知》明确规定仅在病情严重时才可采用静脉注射。

维生素K1不宜采用静脉滴注，其原因主要包含三方面：①维生素K1不溶于水，属于脂溶性物质，维生素K1注射液属于乳剂，将其加入到水溶液中，维生素K1注射液会遭到破坏，因剂型遭到破坏，维生素K1也不稳定；②维生素K1分子不稳定，见光易分解，而静脉滴注所需时间较长，放置时间稍长时会引起维生素K1注射液颜色加深、变质或疗效降低，甚至产生不良反应[2]；③维生素K1注射液中含有表面活性剂吐温-80，其毒性较大，也会引起不良反应。

综上所述：维生素K1采用静脉给药方式的风险很大，对本药进行稀释和缓慢注射也可能引起休克、心跳和（或）呼吸停止等严重不良反应，而静脉滴注风险则大于缓慢静脉注射的风险。国家食品药品监督管理局发布的第43期《药品不良反应信息通报》明确说明：不推荐使用维生素K1注射液进行静脉滴注；2009年出版的《中国医师药师临床用药指南》对维生素K1做了如下说明：静脉给药可引起呼吸循环意外，只适用于不能采用其他途径的患者。

表2 维生素K1注射液ADR数据按给药途径统计分析

3.2 性别分布

对745例维生素K1注射液ADR数据按性别分布进行统计分析，可知：①2014-2015年745例ADR报告中男女比例为1：1.6；②508例一般ADR报告中男女比例为1：1.9；③237例严重ADR报告中男女比例为1：1.2。发生维生素K1注射液不良反应的女性比男性多，其原因可能是因为维生素K1用于分娩前妇女。国内维生素K1注射液说明书对孕妇及哺乳期妇女用药进行如下说明：本品可通过胎盘，故对临产孕妇应尽量避免使用；而在用法用量要预防新生儿出血：可于分娩前12～24 h给母亲肌注或缓慢静注2～5mg。说明书的前后描述存在差异。而国外说明书中仅建议为出生1 h内的新生儿肌内注射维生素K1注射液0.5～1mg，在预防新生儿出血方面并未提及给母亲用药；在注意事项中明确：妊娠分级为C级；提示哺乳期妇女谨慎使用维生素K1注射液。

3.3 年龄分布

对745例维生素K1注射液ADR数据按年龄分布进行统计分析，可知中老年（45岁以上）的ADR发生率占比45.37%。由于中老年患者身体机能退化，合并疾病相对较多，这无疑增加的该产品的使用风险。用药量必须个体化，用药前充分考虑年龄、性别、病理生理及影响浓度的药物因素。对60岁以上老年人、肝肾功能不全、低血压及严重缺氧的卧床患者应减量使用。老年人肝肾功能有所下降，体内药物清除比成年人慢，且女性较男性清除慢，故使其潜在毒性增加，机体本身营养状况以及生命体征也对药物的代谢清除有一定的影响，在实际详用时要视患者情况而定。因此，如何更好地利用产品说明书指导临床医生合理使用该产品，既为患者解除了病痛，又将用药风险降到最低，是我公司生存和发展的当务之急。

4 讨论

根据以下讨论分析，尽管该产品没有出现过较为严重的个人或群体不良事件，但由于其生产工艺较复杂、年产量又较大、患者差异大和临床配伍用药导致的相互作用等情况，导致出现较多的不良反应。因此，该产品在市场上存在较高的风险，公司将该产品确定为不良反应重点监测产品。

4.1 风险分析

通过2015年度公司产品销售量排名分析，维生素K1注射液排在前10位，市场份额比率较大，属公司主要产品。对2014、2015年ADR报告数量汇总排序，维生素K1注射液排在第一，ADR报告发生率比较高，属于公司高关注产品。

4.2 生产工艺

通过生产工艺分析，原料为酯溶性，较难溶于注射用水，需取药用辅料聚山梨酯80为助溶剂。由于原料的溶解性，配制搅拌时间长；易氧性，灌封时需要充氮气保护；为防止乳化分层，对配制和灭菌设备均有特殊要求。

4.3 说明书对比

将该公司该产品的说明书与其他厂家（羌湖康奇制药有限公司；山东华信制药集团股份有限公司；江苏华阳制药有限公司）的说明书内容对比，未发现明显差异。

4.4 给药途径

通过对维生素K1注射液给药途径的分析，可以看出88.05%的不良反应都是由于未按照说明书中推荐的途径给药引起[3]。

5 建议

5.1 从生产环节进一步提高药品安全性

因维生素K1注射液对光敏感，易被酶和氧化剂破坏，建议使用深色包装或配备避光的药袋进行替代；同时可从使用安全、合理的辅料替代聚山梨酯80角度出发，解决维生素K1注射液的致敏性问题

5.2 及时收集ADR信息

除了每季度收集国家ADR监测中心网站上分布的不良反应信息外，尽可能通过销售经理和销售商或患者直接沟通，收集更多、更全面的药品不良反应信息。

5.3 严格按照说明书使用

对于较普遍存在的不良反应，公司指定销售经理必须向药品经营单位、药品使用单位发送告知函，提醒广大医患用者注意，严格按照说明书使用，尽量减少药品不良反应发生率。

5.4 严格掌握适应证和禁忌证

维生素K1注射液临床仅适用于预防和治疗维生素K1缺乏引起的出血性疾病、新生儿出血症；外科手术后不宜选用维生素K1预防切口出血；严重肝功能损伤的患者应谨慎用维生素K1注射液。

[1]毛会玲.维生素K1引起不良反应12例分析[J].中华临床医学研究杂志，2005,4（11）：830-831.

[2]黄琳,李泮海.156例维生素K1注射液致严重不良反应分析[J].中国药房，2011，22（32）：3047-3049.

[3]裴振峨,杨乐.维生素K1注射液的安全性[J].临床药物治疗杂志,2011,9（5）：44-46.

[4]王昕昕，王丽珍.维生素K1引起严重不良反应八例分析[J].中国小儿急救医学，2006，13（5）：439.

Analysis of Adverse Reaction Report of Vitam in K 1 Injection

WANG Yan-min,LIYa-ping,WANGWei-shi
Sinopharm Rong Sheng Pharmaceutical Co.,Ltd,Wuzhi,Henan Province,454950 China

Objective To provide reference for the clinical rational use of vitamin K1injection and ensure the medication safety of the public.M ethods The data of vitamin K1injection adverse reactions from 2014 to 2015 were screened from the database of national center for adverse reaction monitoring and systematically analyzed and evaluated.Conclusion We should emphasize and enhance the rational use of vitamin K1injection in order to reduce the occurrence of adverse reactions of the products.

Vitamin K1 injection;Adverse reaction;Analysis of report

R595

A

1672-5654（2017）04（a）-0157-03

2017-01-07）

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.10.157

王燕敏（1974-），女，河南武陟人，本科，工程师，研究方向：医药管理。