直肠癌新辅助放化疗后淋巴结状况对远期预后的影响

史 磊，梁建伟，周海涛，王 征，王 鹏，周志祥

（国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院结直肠外科， 北京 100021）

直肠癌新辅助放化疗后淋巴结状况对远期预后的影响

史 磊，梁建伟，周海涛，王 征，王 鹏，周志祥

（国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院结直肠外科， 北京 100021）

目的探讨接受新辅助放化疗后的进展期中低位结直肠癌患者术后淋巴结状况对远期预后的影响。方法回顾性收集2010年6月至2016年7月于我院行新辅助放化疗的385例进展期中低位直肠癌患者临床资料，分析临床病理因素与无病生存率(DFS)之间的关系。结果术后病理结果为淋巴结阳性患者DFS为75.4%，明显低于术后淋巴结阴性患者的88.8%(p＜0.001)。肿瘤平均直径＜3 cm、病理完全缓解(pCR)、新辅助放化疗后淋巴结降期、术后TNM分期较早、无脉管瘤栓、神经侵犯、癌结节等局部浸润性因素的患者有较好的DFS。多因素分析显示术后淋巴结是否阳性、肿瘤平均直径、局部浸润性因素为影响DFS的独立预后指标。在术后淋巴结阳性的134例患者亚组分析中，术后淋巴结阳性率、局部浸润因素为影响DFS的独立危险因素。结论新辅助放化疗后淋巴结阳性是预示不良远期预后的临床因素。在评价术后淋巴结阳性患者的远期预后时，淋巴结阳性率较术后淋巴结分期对患者远期生存有更好的预测作用。

中低位进展期直肠癌；新辅助放化疗；淋巴结阳性；无病生存率

近年来，随着综合治疗理念的逐步推广及多学科治疗模式的不断发展，新辅助放化疗结合根治性手术已成为中低位进展期直肠癌的标准治疗模式[1]。新辅助放化疗可使局部肿瘤降期、提高R0切除率、提高保肛率，其中5%～20%的患者可达到病理完全缓解，获得良好的预后效果，但仍有大部分患者术后病理提示肿瘤残留[2，3]。此外，新辅助放化疗对肿瘤细胞的灭活作用使得术后病理分期对远期预后的影响与单纯手术并不一致，因此如何在术后精确评估患者远期预后是现阶段的重要课题。在本研究中，我们回顾性分析了术前行新辅助放化疗的进展期中低位直肠癌患者临床病理资料，对影响患者远期生存的预后因素进行了分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

自2010年6月至2016年7月间，中国医学科学院肿瘤医院共收治术前行新辅助放化疗的进展期中低位直肠癌患者385例，其中其中男性257例，女性158例，平均年龄57.07±11.22岁。病变下缘距肛门口平均距离 7.13± 2.96cm。平均随访时间24.67±15.15个月，随访过程中失访31例，随访率91.9%。随访过程中，385例患者共复发61例，3年预计无病生存率为78.5%。61例复发患者中，24例为肺转移，10例为肝转移，10例为腹盆腔淋巴结转移，9例为局部复发，7例为全身多发转移，1例骨转移。

1.2 新辅助放化疗

全部患者新辅助放化疗前均接受直肠MRI以确定术前分期。385例患者中，360例接受长程同步放化疗，方案为：总剂量45～50.4gy，每周连续放疗5天，休息2天，放疗周期5周，共计放疗25次，单次计量1.8～2Gy。25例患者接受短期放化疗，方案为：总剂量25Gy，连续放疗5天，单次剂量5Gy。放疗同时，140例患者行Xelox方案化疗，228例患者希罗达单药方案化疗，17例患者行FOLFOX方案或其他方案化疗。

1.3 手术及病理

放疗结束6～8周后，患者复查腹盆腔增强CT或MRI再次评估肿瘤分期及放化疗效应，评定手术指征。全部手术由我科同一治疗组医师遵循全直肠系膜切除(TME)原则完成，术中要求高位结扎肠系膜下血管根部、锐性分离直肠系膜至肛提肌裂孔处并完整切除全部直肠系膜及淋巴脂肪组织。术中根据肿瘤位置、患者一般情况等决定手术方式，385例患者中，腹会阴联合切除术180例，低位前切除术188例，Hartmann术17例。术后病理分期根据第7版TNM分期确定(ypTNM)，并与新辅助放化疗前临床分期(cTNM)相对比以确定肿瘤降期情况。

1.4 术后随访

术后2年内每3月复查血CEA、CA19-9等肿瘤标记物，每半年复查腹盆增强CT评估局部及远处转移情况，每一年复查肠镜。若术后2年内未见肿瘤复发或转移征象，2年后每半年复查一次，术后5年后每一年复查一次。上述项目若出现异常，则进一步行MRI、PET-CT等检查进一步确诊复发或远处转移位置及病变程度，记录患者复发时间、部位及后续治疗情况。

1.5 统计学方法

本研究观察终点为局部复发或远处转移，以此计算3年无病生存率(DFS)。单因素分析采用Kaplan-Meier法分析远期生存情况，Log-rank检验用于比较两组间生存率，检验均为双侧检验，以p＜0.05为差异有统计学意义。多因素分析采用 Cox回归分析。统计分析软件采用SPSS 21.0(SPSS Inc，Chicago，IL)。

2 结果

2.1 影响无病生存率的单因素分析

患者DFS影响因素单因素中肿瘤平均直径≥3 cm、病理完全缓解(pCR)、新辅助放化疗后淋巴结降期、术后淋巴结阳性(pN+)、术后TNM分期、脉管瘤栓、神经侵犯、癌结节与DFS明显相关(p＜0.05)。性别、年龄、术后肿瘤消退分级(TRG)、术后淋巴结获取数、术后T分期与DFS无明显相关性。

2.2 影响无病生存率的多因素分析

将肿瘤平均直径≥3 cm、病理完全缓解(pCR)、新辅助放化疗后淋巴结降期、术后淋巴结阳性(pN+)、术后TNM分期、局部浸润性因素(脉管瘤栓、神经侵犯、癌结节)等临床因素汇入到Cox分析中。结果示术后淋巴结阳性、肿瘤平均直径≥3 cm、局部浸润性因素为影响DFS的独立危险因素。

2.3 术后淋巴结阳性患者亚组分析

本研究中术后病理结果示淋巴结转移患者(ypN+)共134例，将术后T分期、术后淋巴结分期、新辅助放化疗后淋巴结降期、术后淋巴结检出数、术后淋巴结阳性率等因素汇入单因素分析，结果如表1。结果表明，术后淋巴结阳性率、局部浸润因素为影响该组患者DFS的独立危险因素。

表1 ypN+患者DFS单因素亚组分析

3 讨论

术前新辅助放化疗可使肿瘤缩小、淋巴结降期，提高术后R0切除率，降低局部复发率。与此同时，如何评估该群患者的远期预后也成为当今研究的热点问题。有研究表明，在众多的术后病理因素中，病理学TNM分期、肿瘤消退分级(TRG)、病理完全缓解(pCR)等是较常用的远期预后指标，但现有文献对上述指标作用的评价不尽相同。

在本研究中，术后淋巴结阴性患者无病生存率(88.8%)明显高于术后淋巴结阳性者(75.4%)，Kaplan-Meier单因素分析及Cox多因素分析均提示术后淋巴结阳性对DFS有显著影响。由此可见，接受新辅助放化疗的患者术后淋巴结转移可能是提示不良远期预后的临床因素，对于该组患者术后应采取积极的辅助治疗以期提高远期生存率。

NCCN指南规定直肠癌根治术中淋巴结清扫数目不少于12枚方视为达标，淋巴结检出数目不足可能导致术后病理分期不准确，影响患者远期预后。国内外研究均证实直肠癌术后标本中淋巴结检出数与患者远期预后相关。但在新辅助放化疗后的直肠癌病理标本中，新辅助放化疗引起的组织水肿及纤维化常常导致淋巴结检出数目下降，同时手术操作是否达到TME要求、病理医师取材是否细致以及患者的解剖学差异等因素都影响到术后淋巴结检出数目。本研究术后385例标本共检出4465枚淋巴结，平均淋巴结检出数11.60±8.12枚，其中阳性淋巴结 403枚，阳性率9.03%；其中267例不少于12枚，106例不足12枚，达标率为69.4%。单因素分析中，淋巴结检出数目对DFS无显著影响(p＝0.878)。

在本研究中，术后淋巴结阳性的134例患者亚组分析结果显示，随着淋巴结阳性率的增加，DFS生存曲线呈下降趋势，本研究采用LNR值0.10与0.25作为分界点，组间差异有统计学意义(p＝0.003)。同时，虽然术后分期ypN2的患者DFS明显低于分期为ypN1的患者，但差异无统计学意义(69.8%vs 79.1，p＝0.068)。该结果提示，在评价术后有淋巴结转移的患者远期预后时，淋巴结阳性率较术后淋巴结分期有更好的预测作用。

[1] 杜 潇，程 中，周总光.局部进展期低位直肠癌新辅助治疗[J].中华胃肠外科杂志，2012，15(10)：1905-1908.

[2] Maggiori L，Bretagnol F，Aslam MI，Guedj N，Zappa M，Ferron M，Panis Y.Does pathologic response of rectal cancer influence postoperative morbidity after neoadjuvant radiochemotherapy and total mesorectal excision?[J].Surgery，2014，155(3)：468-475.

[3] Kuo LJ，Chiou JF，Tai CJ，Chang CC，Kung CH，Lin SE，Hung CS，Wang W，Tam KW，Lee HC，Liang HH，Chang YJ，Wei PL.Can we predict pathologic complete response before surgery for locally advanced rectal cancer treated with preoperative chemoradiation therapy?[J].Int J Colorectal Dis，2012，27(5)：613-621.

本文编辑：吴鹏辉

R735.3+7

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ISSN.2095-8242.2017.12.2228.02