AMH（抗苗勒氏激素）在妇科肿瘤方面的应用进展

阮友琴

【中图分类号】R321.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2017）04--01

苗勒氏管抑制物质即抗苗勒氏管激素，因具有促进苗勒氏管的退化作用而名。在男性，辜丸的支持细胞分泌AMH，至青春期后期下降至最低水平，参与精子的生成。在女性，长卵泡的颗粒细胞分泌AMH，在绝经前可检测，具有调节生殖细胞分化和发育的作用[1]。近年来在妇产科领域中，AMH与肿瘤、辅助生殖、多囊卵巢综合征（PCOS）以及卵巢功能的关系研究日益深入[2]。垂体性腺轴调节与卵巢内相关因子的自分泌与旁分泌在卵泡的发生与发育中有着重要的比重，包括卵母细胞来源的生长分化因子-9、颗粒细胞来源的抗苗勒氏管激素等[3]。AMH又称为苗勒管抑制物质，表达于初级卵泡到小窦卵泡的颗粒细胞中，在性腺中产生。该文对AMH在妇科肿瘤方面中的应用进展进行综述。

1.正常人体AMH

仅表达于性腺中的转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）超家族中的成员之一AMH又名苗勒管抑制素（Miillerianinhibitingsubstance）MIS，有参与早期性器官的定向分化、促使苗勒管退化、参与女性优势卵泡的选择和抑制颗粒细胞生长及始基卵泡的起始募集等作用。AMH的血清水平呈倒U趋势，即在婴儿期最高，在青春期下降，在整个成年期保持相对稳定，绝经期后则几乎无法检出[5-6]。

2.AMH与颗粒细胞瘤（granulosacelltumor，GCT）

2.1 GCT血清标志物的临床意义

全部卵巢肿瘤的3%-6%，卵巢性索间质肿瘤-GCT，占卵巢恶性肿瘤的不足一成，占卵巢性索间质肿瘤的八成。九成以上超过5年生存期，整体预后较好，恶性程度较低；接近1/4的患者有复发，病死率偏高，以远期复发及转移为主[7]。文献表明AMH是公认的GCT临床最佳血清标志物，因此正确应用和认识GCT重要的血清标志物极为重要[8]。

2.2 与GCT诊断的相关性

GCT特定标志物AMH是否为起源于性腺的，可否区别其他转移性或原发性肿瘤。结果表明：其他性腺及性腺外肿瘤无AMH表达；幼年型和成人型GCT中AMH表达均为阳性；正是这部分阳性反应细胞使GCT与其他不同来源的性腺肿瘤得以区分[9]。评估分子标志物AMH作为GCT可行性的实验研究结果：GCT组的AMH水平显著高于对照组，而同时测定的其他激素如孕激素、雌激素及睾酮水平则与对照组比照差异无统计学意义。均提示AMH与GCT具有显著的相关性[10]。

2.3 AMHII型受体（AMHRII）

研究发现顆粒细胞膜上的AMHRII主要是通过AMH的作用被实现的。Long等通过原位杂交及免疫组织化学方法对转基因大鼠的早期卵巢GCT进行的研究发现：在肿瘤的细胞膜上检测到100%的阳性表达率AMH与受体的mRNA。Song等在对一项恶性、交界性及良性卵巢肿瘤中AMHRII表达情况中发现：AMHRII蛋白和mRNA在恶性卵巢癌中的表达为七成和七成半；在交界性卵巢肿瘤中的表达分别为不足八成和五成多；在良性卵巢肿瘤中弱表达约五成，AMHRII蛋白和mRNA在性索间质肿瘤的表达率最高，其次是上皮性卵巢癌（epithelialovariancancer，EOC）和恶性生殖细胞瘤[11]。

2.4 与预后的相关性

AMH与GCT的分化程度及肿瘤大小多项分析证实其独立相关性。Anttonen等研究发现：无论在蛋白水平还是mRNA，小鼠及人的GCT均有肿瘤较大者AMH表达水平较低；可证肿瘤的大小与AMH的表达水平呈负相关。在另一项研究中发现了相似的情况，AMH可以抑制卵泡对促卵泡激素（folliclestimulatinghormoneFSH）的敏感性和颗粒细胞的增殖，而致了GCT直径变大与AMH低表达相关的实验结果。

2.5 与疗效和复发的相关性

可作为术后复发监测及疗效评估的血清标志物外，AMH在GCT的诊断及预后中具有重要作用[12]。且作为肿瘤复发的血清标志物AMH表达的升高要早于肿瘤复发至少16个月，而AMH在卵巢GCT中的手术切除后则降为极低水平或无法测出，但未手术前表达可成倍增长。血清中的浓度较抑制重AMH有相对长的半衰期，更加稳定。同时，临床上须重视对GCT患者的术后随访，考虑GCT常出现远期转移和复发，随访中AMH表达水平升高可以作为评估GCT复发的可靠指标[13]。

综上所述，关于AMH作为GCT血清标志物笔者做如下建议：①在七成以上的GCT患者的血清中发现AMH高表达。②残留病灶中AMH水平持久不变。③AMH水平在术后几日内即降至正常。④当双侧卵巢切除后血清中AMH水平很低也预示着病灶残留，无残留必定检测不到AMH水平。⑤如果术后临床复发可检测血清中AMH水平升高，需进行影像学或临床检查。⑥术后5年内至少每半年进行检测一次AMH，（最初治疗后30年）晚期复发亦应检测。⑦1年内复发幼稚型GCT诊断后的5-6个月多在最初，故术后应每月监测AMH水平。

3.AMH与EOC

3.1 EOC治疗现状

主要来源于卵巢的卵巢肿瘤，恶性的称为EOC。以手术为主、化疗为辅是目前对EOC主要治疗策略。虽然不良反应仍然很大的化疗药物在不断发展，但极易耐药，因此临床研究的重点为寻找EOC治疗的新药[14]。

3.2 与治疗的相关性

针对EOC的抗肿瘤AMH可介导苗勒管的退化，有望成为药物之一。AMH若为抗肿瘤药物，其优势明显。AMH天然的抑制剂，不同于其他化疗药物，仅作用于特定受体靶细胞，故AMH的不良反应相对较少。如果AMH可以与细胞毒性药物结合作用，从而使总体不良反应减少、治疗效果更佳，则有可能降低每种单药的剂量。

3.3 AMHRII

AMH通过AMHRII介导对EOC产生抑制作用，事实上，AMHRII在各种类型的卵巢肿瘤细胞系中均己在翻译和转录水平上被监测到。Masiakos等研究表明：几乎大部分细胞的生长可以被外源性重组AMH抑制表达的AMHRII的EOC细胞系中。至于AMH结合受体后引起细胞抑制的作用机制，EOC细胞可以被AMH所抑制，仍需深入的实验及临床研究对可否应用于EOC的临床治疗。

4.AMH与宫颈癌

宫颈癌是惟一找出致病原因的肿瘤为妇科的常见肿瘤，是由于感染了高危型人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）引起宫颈癌的大部分原因。其仍是一大杀手对女性健康的威胁。资料证明AMH可以抑制非HPV相关性癌细胞亦可抑制HPV相关性宫颈癌细胞。研究表明，AMHRII的表达被发现于非HPV相关的宫颈癌细胞谱（C33A）及HPV16型相关的宫颈癌细胞谱（CaSki和SiHa），并且AMH可以介导宫颈癌细胞的凋亡并抑制宫颈癌细胞的生长。此外，通过全基因组表达谱分析，我们得到了CaSki细胞中AMH的一种分子特性：AMH被显著表达于1690个基因，与凋亡相关13个，与细胞周期相关21个，与肿瘤途径相关52个。在体外实验中，上述研究表明，AMH可以促进宫颈癌细胞的凋亡并抑制宫颈癌细胞的生长，故AMH将极度可能为宫颈癌的靶向治疗方法之一。更重要的是，在正常宫颈细胞中也检测出表达AMH型的受体，使得宫颈癌采用AMH预防性治疗药物的设想成为可能[15]。

类似在卵巢肿瘤细胞株OVCAR8中的情况，p16肿瘤抑制蛋白与AMH抑制宫颈癌细胞的作用相关。Hwang等的实验还发现，在宫颈癌细胞株经AMH处理后的早期阶段，E2F3和E2F2的表达下降，而p107和p16的表达增加；晚期阶段则出现E2FS和E2F4表达减少。临床应针对此增加研究样本，落实研讨方向的正确性，只有正确认识了AMH在分子机制上对肿瘤细胞的作用，才能更好地将实验研究应用于临床。

5.小结

随着临床上及实验室更多关于AMH研究研讨，AMH被发现的意义不再局限于多囊卵巢综合征的协助诊断、卵巢功能的评估及妊娠结局的预测等方面，而更多地是表现出某种程度上的相关性与妇科肿瘤。AMH受月经周期、年龄、种族/族裔、卵巢手术、妊娠等相关因素的影响，且尚未明确因素的影响机制，妇科肿瘤为医学研究的难点和热点，将有大量的临床实验致力于妇科肿瘤相关性与AMH的研究，使AMH在妇科肿瘤的疗效预测、诊断、预后和检测复发等方面具备更多的作用和临床价值。

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