健康宿主马尔尼菲青霉菌病2例及文献复习

方妮+黎雨+李文涛+谭小玉

[摘要] 目的 探讨健康宿主感染马尔尼菲青霉菌的临床表现及早期诊治。方法 回顾分析2014年12月—2015年12月该院收治的2例健康宿主感染马尔尼菲青霉菌病的病例报告，并复习相关国内外文献。结果 2例健康宿主患者早期均以发热、咳嗽、贫血为临床表现，影像学检查均提示累及肺部。2例患者最终因培养出马尔尼菲青霉菌确诊，抗真菌治疗后好转。结论 健康宿主感染马尔尼菲青霉菌早期临床表现无特异性，注重患者临床标本真菌培养有利于马尔尼菲青霉菌病早期诊断及治疗。

[关键词] 健康宿主；马尔尼菲青霉菌；早期诊治

[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）03（b）-0098-03

[Abstract] Objective To study the clinical manifestations and early diagnosis and treatment of health host Penicilliosis Mameffei. Methods 2 cases of health host Penicilliosis Mameffei admitted and treated in our department from December 2014 to December 2015 were retrospectively analyzed and the related literatures at home and abroad were reviewed. Results The early clinical manifestations of the two health host patients were fever， cough and anaemia， and the imaging examination reminded that it was involved in the lung， and 2 cases were confirmed due to the culture of penicilliosis mameffei and the improved after the antifungal treatment. Conclusion There is no specificity of early clinical manifestations of the health host infected with penicilliosis mameffei， and paying attention to the culture of clinical specimen epiphyte is conducive to the early diagnosis and treatment of penicilliosis mameffei.

[Key words] Health host； Penicilliosis mameffei； Early diagnosis and treatment

馬尔尼菲青霉菌病（Penicilliosis Marneffei，PSM）是由马尔尼菲青霉菌（Penicillium Marneffei，PM）引起的一种严重的深部真菌病。PSM常继发于免疫缺陷或免疫抑制的患者，近年来随着HIV（人类免疫缺陷病毒）感染患者增多，HIV阳性合并PSM的报道也逐年增多，但HIV阴性健康宿主合并PSM却鲜少报道。现报道该科2014年12月—2015年12月收治的2例健康宿主合并PSM的临床病例并复习相关文献，以探讨健康宿主PSM患者临床表现及早期诊疗。

1 临床资料

病例1，患者女，40岁，广西人，因“反复发热、咳嗽3月，上肢痛并发现皮肤结节1月”入院。患者3月前出现发热伴畏寒，体温最高40.2℃，伴咳嗽、咳痰，当地医院诊断“肺炎、肺结核”，先后予“青霉素、头孢类抗生素”及抗痨治疗后好转，但症状反复，并于1月前出现上肢疼痛，并在全身多个部位出现皮下包块。家中有饲养竹鼠及食竹鼠史。查体：T 39.5℃，R 23次/min，HR 105次/min，BP 118/65 mmHg，头皮、四肢、躯干可触及游走性皮下包块，部分包块破溃流脓。颈部、腋窝、腹股沟等淋巴结肿大，无压痛、破溃。两肺可闻及湿性啰音，心脏听诊无异常，肝脾均在肋下2 cm处可触及。血常规：WBC 18.2×109/L，N 83.5%，Hb 92 g/L，PLT 335×109/L；HIV（-）；ESR 80 mm/H；肝肾功能正常。CD4 33%，CD8 35%，CD4/CD8 0.94（正常值为0.9～2.0）；肺CT：两肺各叶见斑片、结节状阴影，边缘模糊，肺门、纵隔淋巴结肿大。上肢平片示右上肢溶骨性破坏。骨髓培养及脓液涂片PM阳性。确诊PSM后予伏立康唑（国药准字H20064493）静滴（首日6 mg/kg q 12 h，第2日始4 mg/kg q 12 h）治疗1周体温降至正常，用药4周后复查肺CT两肺病灶较前吸收，8周后复查肺CT病灶消失，随访12个月无复发。

病例2，患者女，50岁，广西人，因“低热咳嗽咳痰1月”入院。患者1月前出现低热，体温37.5～38℃，伴咳嗽咳痰，痰少，为白粘痰，当地医院诊断“肺炎”，予“头孢、左氧氟沙星”治疗无好转。查体：T 37.6℃，R 20次/min，HR 85次/min，BP 125/75 mmHg，两肺闻及少许湿罗音，心腹无异常。血常规：WBC 11.08×109/L，N73.5%，Hb 108 g/L，PLT 408×109/L；ESR 65 mm/H；HIV（-）；ESR 65 mm/H；CD4 34%，CD8 31%，CD4/CD8 1.09；肺CT：两下肺背段、基底段见斑片状阴影，左肺尖见纤维增殖病变，纤支镜检病理镜下见肉芽肿改变伴多核巨细胞，并见中性粒细胞为主的炎性粒细胞浸润。诊断“肺结核”，予抗痨治疗后患者症状好转出院。但出院后2周患者出现高热，且背部、前胸出现皮下包块。入院行肿物脓液培养，结果PM阳性。予两性霉素B脂质体（国药准字H20030892）静滴（10 mg/d逐渐增至30 mg/d维持治疗）。用药3 d后患者体温正常。6周后症状完全消失，复查肺CT病灶吸收好转。随访12个月无复发。

2 讨论

2.1 病因及流行病学

PM是300多种青霉菌中唯一的一种双向条件致病菌，其在25℃时呈菌丝相，而在37℃时呈酵母相。PM只有在酵母相时才有致病性。PM感染多见于免疫缺陷或免疫抑制患者，但也可见于免疫正常者[1]。Nittayananta[2]等认为吸入PM的分生孢子是PSM的致病途径。PM通过分生孢子表面的凝集素糖蛋白的唾液酸残基末端与肺部基底膜蛋白相结合，使PM的分生孢子与呼吸道组织紧密结合，导致肺部感染[3]，并侵犯人体单核-巨噬细胞系统，引起全身播散性感染。竹鼠是PM的天然储库，目前被认为是人类感染的主要感染源[4]。竹鼠主要分布在东南亚及我国南方两广（广西、广东）等地区，与PSM流行区域相符[5]。

2.2 临床表现

PSM常隐匿起病，临床上分为局限性和播散性感染两种类型，局限性感染多局限于肺部，临床表现与肺结核相似，常误诊为肺结核。播散性感染起病急，表现复杂，可累及肺、肝、骨、皮肤、淋巴结、消化道等脏器，表现为发热、咳嗽、贫血、肝脾淋巴结肿大、皮肤软疣样损害、脓肿形成、溶骨样破坏、腹痛、腹泻等。其中肺部是最先累及的器官[6]。经文献回顾，PSM常见临床表现发生率为发热（93%～98%）、贫血（75%～79%）、淋巴结肿大（52%～62%）、咳嗽（40%～50%）、皮肤损害（28%～71%）、溶骨损害（0%～4%）[7]。该文2例患者临床表现与文献相符。2例患者均以发热、咳嗽、贫血为首发症状，有白细胞增高，影像学两肺见斑片、结节状阴影，病例2纤支镜病理为肉芽肿病变，因此误诊为肺结核。PSM误诊原因有①患者早期临床表现无特异性，且健康宿主PSM患者在疾病后期病情进展后才出现肝脾肿大、皮肤软疣样损害、脓肿形成等症状，在病变早期容易造成误诊；②疾病病程长，病情反复，症状缓解时误认为治疗有效；③影像学表现多样化，缺乏特异性，易误诊为细菌性肺炎或肺结核；④组织病理学与结核、组织胞浆菌病等疾病相似，PSM在发病初期和免疫力正常时病理仅表现为肉芽肿反应[8]，易误诊为结核结节。临床上PSM误诊成肺结核较多，戴小英[9]等统计的36例健康宿主PSM患者中肺结核误诊率为47.22%，而张建全[10]等研究的15例健康宿主PSM患者中误诊为肺结核的有13例。生活在疫区如云南、两广等地的患者对于规范抗感染、抗结核治疗效果欠佳的免疫功能正常者需警惕本病可能。

2.3 诊断

因PSM早期表现、影像学及病理学与肺结核等疾病相似，缺乏特异性，故早期诊断困难。从体内分离出PM是确诊PSM的金标准，组织标本真菌培养是最可靠的方法。有报道称骨髓、皮肤组织、血液真菌培养的阳性率分别高达100%、90%、76%[11-12]，其余BALF、痰液、咽拭子等培养阳性率偏低。该文2例患者亦是通过真菌培养PM阳性确诊。因此怀疑PM感染的患者应反复、多次、多部位取材进行病原学涂片和培养检查，尤其是骨髓、血液、皮肤组织等阳性率较高的部位，以提高培养阳性率。

2.4 治疗

播散型PSM起病急，进展快，死亡率高，如能早期诊断并能早期使用抗真菌治疗能提高PSM的治愈率，降低死亡率。目前常用的治疗方案是美国疾控中心推荐的对HIV阳性PSM患者采用两性霉素B静脉滴注[0.6 mg/（kg·d），2周]治疗后序贯口服伊曲康唑（200 mg Bid，10周）[13]。症状轻者可直接口服伊曲康唑治疗。但两性霉素B引起肝肾功能损害、低钾血症等不良反应的发生率较高，患者不易耐受，可选用两性霉素B脂质体代替两性霉素B治疗。两性霉素B脂质体中的胆固醇成分能降低两性霉素B与人体细胞膜中胆固醇结合率，从而减少两性霉素B的毒副作用，并能发挥两性霉素B最大杀菌作用。新一代抗真菌药如伏立康唑、棘白菌类抗真菌药已证实对PM有效，且抗菌活性优于两性霉素B[14]，对于肝肾功能损害和老年患者选用伏立康唑治疗更为合适。该文2例患者使用两性霉素B脂质体及伏立康唑治疗后并未出现肝肾损害及其他不良反应，值得临床推广。临床上对健康宿主PSM患者治疗方案尚未统一，但疗程应比HIV阳性PSM患者长[9]。

结合文献及该文2例患者的诊治过程我们总结如下：①马尔尼菲青霉菌侵袭性强，不仅免疫低下者容易感染，免疫正常的宿主也可发病；②在东南亚及我国南部尤其两广地区病变与肺结核相似，但抗痨治疗无效的，要考虑PSM可能；③怀疑PM感染时，应取患者血液、骨髓、皮肤组织等进行病原菌涂片及培养；④从体内分离出PM是确诊PSM的金标准，真菌培养是最可靠的方法。

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