口服布洛芬对早产儿PDA的疗效及消化道症状的观察

丁 斌

(浙江大学金华医院 金华市中心医院儿二科，浙江 金华 321001)

口服布洛芬对早产儿PDA的疗效及消化道症状的观察

丁 斌

(浙江大学金华医院 金华市中心医院儿二科，浙江 金华 321001)

目的 观察口服布洛芬对早产儿动脉导管未闭(PDA)的疗效及不同奶量喂养下消化道症状的发生率。方法 收集2012年1月至2015年12月在金华市中心医院新生儿重症监护室(NICU)住院的283例胎龄≤32周出生48小时确诊为PDA的早产儿行布洛芬治疗者为布洛芬组，并选取同期入院胎龄≤32周、出生48小时床旁超声多普勒证实存在PDA ，且PDA直径>1.5mm ，CVD评分总分≥3分的早产儿78例作为对照组。布洛芬组又根据第1剂布洛芬口服时的奶量喂养情况，将283例患儿分为禁食组(a)、10～<20mL·kg-1·d-1组(b)、20～<50mL·kg-1·d-1组(c)、50～<80mL·kg-1·d-1组(d)、≥80mL·kg-1·d-1组(e)，并根据第1剂布洛芬口服时不同的奶量喂养情况，分析布洛芬口服后1周内消化道症状，如消化道出血、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、喂养不耐受等的发生率。结果 经过1、2、3个疗程布洛芬口服治疗后，有效率分别为50.5%(143例))、20.1%(57例)和4.6%(13例)，第1个疗程PDA的关闭率和有效率明显高于第2、3疗程(χ2值分别为3.87、4.17和10.14、18.60，均P<0.05)。对照组于生后第14天时复查心脏彩超，PDA关闭16例(20.5%)，好转12例(15.4%)，手术38(48.7%)。布洛芬组与对照组比较，在PDA关闭率(χ2=18.13)、好转率(χ2=20.23)、手术率(χ2=29.17)方面的差异均有统计学意义，均P<0.05。布洛芬口服后，消化道症状总发生率禁食组(a组)分别与各不同奶量喂养组(b、c、d、e组)间比较，差异均有统计学意义(χ2=5.71～40.00，均P<0.05)。结论 早产儿出生1周内发现并予布洛芬第1个疗程口服后，PDA关闭率明显高于第2、3个疗程。早期喂养，喂养量大的早产儿布洛芬口服后1周内，消化道出血、NEC的发生率较少。

婴儿；早产；动脉导管未闭；布洛芬；消化道症状

动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)是早产儿管理中常见的临床问题，出生胎龄越小，PDA发生率越高，在出生胎龄28周以下的早产儿中PDA发生率高达70%[1]。PDA可加重早产儿呼吸窘迫综合征、脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizin genterocolitis，NEC)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)等，是影响早产儿存活率和后遗症发生率的主要原因之一[2-3]。目前认为经动脉导管(ductus arteriosus，DA)左向右分流为核心的血流动力学改变是PDA的病理生理基础，所以目前国际上常用“血流动力学显著的动脉导管未闭(hemodynamically significant PDA，hsPDA)”表示需要治疗的PDA，但对口服布洛芬关闭PDA与喂养的关系鲜有报道。本文对早产儿PDA使用布洛芬情况进行了总结，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2012年1月至2015年12月金华市中心医院新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit，NICU)收治的胎龄≤32周、出生48小时证实存在PDA的患儿283例(布洛芬组)平均胎龄为(30.8±1.2)周，平均出生体重为(1.65±0.48)kg；同时，选取同期入院胎龄≤32周、出生48小时床旁超声多普勒证实存在PDA ，且PDA直径>1.5mm ，CVD评分总分≥3分的早产儿78例，作为对照组。两组间出生体重、性别、胎龄、日龄、Apgar评分及超低出生体重儿所占比例比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

布洛芬组根据第1剂布洛芬口服时的奶量喂养情况，将283例患儿分为禁食组(a)、10～ <20mL·kg-1·d-1组(b)、20～ <50mL·kg-1·d-1组(c)、50～ <80mL·kg-1·d-1组(d)、≥80mL·kg-1·d-1组(e)。

1.2纳入标准及排除标准

纳入标准：出生48小时，床旁超声多普勒证实PDA存在，且直径>1.5mm，左向右分流(导管水平有主动脉向肺动脉分流)，CVD评分总分≥3分，家属均签署知情同意书。

排除标准：早产儿合并先天性心脏病、染色体异常或布洛芬使用禁忌者。

1.3心血管灌注评分系统

进行PDA的心血管灌注评分系统(Degree of cardio￣vascular dysfunction using a scoring system of Patent ductus arteriosus，CVD)[4]评分，见表1。根据PDA直径及CVD评分给予布洛芬口服、手术结扎或随访。本研究获得医院医学伦理委员会批准。

表1 PDA的心血管灌注评分系统评分

Table 1 Cardiovascular perfusion scoring system score of PDA

项目012心率(次/分)<160160～180>180心脏杂音无收缩期连续性脉搏正常肱动脉搏动增强肱动脉和足背动脉搏动增强心前区搏动无可触及看到心胸比例<0．600．60～0．65>0．65

1.4方法

布洛芬治疗方法：PDA直径>1.5mm且CVD评分总分≥3分者，给予布洛芬混悬液(规格2g/100mL，国药准字：H19980017)治疗，首剂10mg/kg，第2、3剂为5mg/kg，每剂间隔24小时，为第1个疗程；第1个疗程结束后，予再次评估，若PDA直径≤1.5mm或CVD总分<3分，予随访，若PDA直径>1.5mm或CVD总分≥3分，即予第2个疗程；第2个疗程结束后，行第3次评估，若PDA直径≤1.5mm且CVD总分<3分，予随访，若PDA直径>1.5mm或CVD总分≥3分，予手术，若PDA直径>1.5mm且CVD总分<3分，即予第3个疗程。第2、3个疗程用法如第1个疗程。布洛芬口服期间暂不加奶，口服后酌情加奶。观察布洛芬口服后1周内各组消化道症状：消化道出血、NEC、喂养不耐受的发生情况。在用布洛芬关闭PDA的疗程中，若发生消化道出血、NEC及严重喂养不耐受者，立即停止口服布洛芬，待消化道症状缓解后，根据PDA的大小、CVD评分及消化道症状恢复情况，酌情考虑再次予口服布洛芬关闭PDA或手术治疗。

1.5结果判定

布洛芬口服治疗后24小时，临床症状消失，超声提示PDA关闭者，判定为PDA关闭；布洛芬口服治疗后24小时，CVD<3分或PDA直径≤1.5mm者，判定为好转；布洛芬口服治疗后24小时，CVD≥3分或PDA直径>1.5mm需手术结扎者，判定为无效。对照组则于生后第14天复查心彩超，判定标准如布洛芬组。

1.6统计学方法

应用SPSS 18.0软件包进行描述性统计分析。计数资料采用频数及率表示；计量资料采用均数±标准差表示，分类变量采取χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床情况及结局

布洛芬组与对照组住院期间并发症发生情况及转归详见表2。

2.2口服布洛芬后动脉导管关闭情况

布洛芬口服治疗3个疗程后，PDA关闭134例(47.3%)，好转79例(27.9%)，其中第1个疗程后，PDA关闭93例(32.9%)，好转50例(17.7%)；第2个疗程后，PDA关闭33例(11.7%)，好转24例(8.5%)，至上级医院手术结扎21例(7.4%)；第3个疗程后，PDA关闭8例(2.8%)，好转5例(1.8%)，至上级医院手术结扎32例(11.3%)。对照组于生后第14天时复查心彩超，PDA关闭16例(20.5%)，好转12例(15.4%)，手术38(48.7%)。布洛芬组与对照组比较，在PDA关闭率、好转率、手术率方面的差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表2 布洛芬组与对照组并发症发生情况[n(%)]

注：IVH为脑室内出血，ROP为早产儿视网膜病变，BPD为支气管肺发育不良，NEC为新生儿坏死性小肠结肠炎。

口服布洛芬第1个疗程PDA关闭率和有效率与第2个疗程相比差异均有统计学意义(χ2值分别为3.87和4.17，均P<0.05)；口服布洛芬第1个疗程PDA关闭率和有效率与第3个疗程相比，差异均有统计学意义(χ2值分别为10.14和18.60，均P<0.05)；口服布洛芬第2个疗程PDA关闭率与第3个疗程相比差异无统计学意义(χ2=3.19，P>0.05)，而有效率相比差异有统计学意义(χ2=7.26，P<0.01)。

表3 布洛芬组及对照组PDA的关闭率和有效率[n(%)]

注：*为每个疗程药物关闭后无效例数，无效总数为经3个疗程药物关闭后无效例数与手术例数总和。χ2值、P值均为布洛芬组与对照组比较的统计值。

2.3口服布洛芬后消化道症状情况

根据第1剂布洛芬口服时的奶量喂养情况分为的a、b、c、d、e组，各组间胎龄、性别、体重、Apgar评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。

口服布洛芬后1周内，a组在发生消化道出血、NEC、喂养不耐受的发生率均较高，e组的发生率均较低，见表4。

表4 口服布洛芬不同奶量喂养组消化道症状发生情况[n(%)]

Table 4 Incidence of digestive tract symptoms in patients with different milk volume with ibuprofen[n(%)]

组别例数(n)消化道出血NEC喂养不耐受消化道症状总数禁食组(a)2912(41．4)9(31．0)5(17．2)26(89．7)10～<20mL·kg-1·d-1组(b)5215(28．8)11(21．1)8(15．3)34(65．4)20～<50mL·kg-1·d-1组(c)8913(14．6)12(13．5)14(15．7)39(43．8)50～<80mL·kg-1·d-1组(d)676(9．0)8(11．9)9(13．4)23(34．3)≥80mL·kg-1·d-1组(e)462(4．3)3(6．5)2(4．3)7(15．2)总数28348(17．0)43(15．2)38(13．4)129(45．6)

布洛芬口服后，消化道症状总发生率a组分别与b、c、d、e组间差异均有统计学意义(均P<0.05)，b组分别与c、d、e组间差异均有统计学意义(均P<0.05)；其中，消化道出血的发生率a组与b组间差异无统计学意义(P>0.05)，a组分别与c、d、e组间差异均有统计学意义(均P<0.05)，b组分别与c、d、e组间差异均有统计学意义(均P<0.05)；NEC的发生率a组与b组间差异无统计学意义(P>0.05)，a组与c、d、e组间差异均有统计学意义(均P<0.05)，b组分别与c、d组间差异均无统计学意义(均P>0.05)，而b组与e组间差异有统计学意义(P<0.05)；喂养不耐受的发生率a组分别与b、c、d、e组间差异均无统计学意义(均P>0.05)，b组分别与c、d、e间差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表5。

表5 口服布洛芬不同奶量喂养组消化道症状发生率的比较结果(χ2值)

Table 5 Comparison of the incidence of digestive tract symptoms in different milk volume group with oral ibuprofen(χ2)

组别比较消化道出血NEC喂养不耐受消化道症状总数a比b1．320．980．055．71∗a比c9．39∗4．61∗0．0118．57∗a比d13．97∗5．06∗0．0324．79∗a比e16．06∗7．95∗2．1440．00∗b比c4．18∗1．410．0036．11∗b比d7．97∗1．850．0911．32∗b比e10．22∗4．27∗3．2425．24∗

注：*为P<0.05。

3讨论

3.1背景与争议

动脉导管在胎儿期被动开放是血液循环的重要通道，足月儿出生后，大约15小时即发生功能性关闭，有80%在生后3个月解剖性关闭；但早产儿因为各种因素持续开放是导致早产儿心力衰竭的主要原因之一，胎龄越小，体重越低，则PDA发生率越高，如处理不及时，可导致死亡[5]。对于早产儿和低出生体重儿进行PDA布洛芬干预的时机、指征存在很大争议。有专家认为，即使是短期的导管水平分流，也可能对器官功能尤其是肺功能产生不利影响，加上早产儿和低出生体重儿中动脉导管自行关闭率较低，重新开放率较高，故最好在出生后24小时内，甚至数小时内进行预防性治疗，即给予布洛芬或吲哚美辛治疗[6-7]，但该观点尚缺乏证据支持，有待研究证实。一项荟萃分析研究显示，对早产儿和低出生体重儿进行PDA预防性布洛芬干预，虽可提高早期PDA关闭率，减少后期补救性应用非甾体类药物和手术结扎的风险，但在死亡率和远期合并症如BPD、NEC等方面并无差异，而且显著增加了肺动脉高压、消化道出血及穿孔的风险[8]。目前认为直径在1.5mm以下的小型导管分流量较小，可由心脏完全代偿，临床常无明显表现。分流量较大较粗的导管可因左向右分流导致肺充血，并引起外周脏器灌注不足，临床上可出现一系列表现。对于hsPDA需积极处理，而非hsPDA可仅行观察。但在hsPDA的定义上，尚无统一标准。Yeh等(1981年)早期采用CVD评分总分≥3分作为hsPDA的标准。

3.2结果分析

本研究纳入布洛芬组283例患儿均于出生1周内给予布洛芬第1个疗程口服治疗，结果显示，口服布洛芬后，PDA关闭率、有效率明显高于未口服布洛芬的对照组，手术率明显低于对照组，且布洛芬口服第1个疗程PDA关闭率、有效率明显高于第2、3个疗程。提示对于PDA直径>1.5mm且CVD评分总分≥3分的早产儿应予布洛芬口服关闭，且出生早期第1个疗程布洛芬口服关闭PDA具有重要意义。给予布洛芬口服后，禁食组及少量喂养组(10～<20mL·kg-1·d-1)消化道出血发生率明显高于较多量喂养组；禁食组NEC发生率高于各喂养组，少量喂养组(10～<20mL·kg-1·d-1)NEC发生率高于大量喂养组(≥80mL·kg-1·d-1)；禁食组及少量喂养组(10～ <20mL·kg-1·d-1)消化道症状总发生率明显高于较多量喂养组；并提示早期喂养、喂养量大的早产儿布洛芬口服关闭PDA后，消化道出血、NEC的发生率少。一方面与早产儿病情及早期喂养相关，另一方面或许与早产儿胃肠激素、胃肠道血供及局部环境相关，这有待于进一步研究明确。同时，有国外学者报道，布洛芬口服后会增加消化道症状发生率[9]，在临床应用中需警惕。

总之，PDA管理还存在诸多的困惑与争议，随着研究的不断深入，对PDA的诊疗必将从争议走向趋同。

[1]ElHassan N O, Bird T M, King A J,etal.Variation and comparative effectiveness of patent ductus arteriosus pharmacotherapy in extremely low birth weight infants[J].J Neonatal Perinatal Med,2014,7(3):229-235.

[2]Nemri A M.Patent ductus arteriosus in preterm infant:basic pathology and when to treat[J].Sudan J Paediatr,2014,14(1):25-30.

[3]Kaempf J W, Huston R, Wu Y X,etal.Permissive tolerance of the patent ductus arteriosus may increase the risk of chronic lung disease[J].Res Rep Neonatol,2013,3:5-10.

[4]Weisz D E, Jain A, Ting J,etal.Non-invasive cardiac output monitoring in preterm infants undergoing patent ductus arteriosus ligation:a comparison with echocardiography[J].Neonatology,2014,106(4):330-336.

[5]邵肖梅,叶鸿瑁,丘小汕.实用新生儿学[M].4版.北京:人民卫生出版社,2011:534.

[6]Sosenko I R, Fajardo M F, Claure N,etal.Timing of patent ductus arteriosus treatment and respiratory outcome in premature infants:a double-blind randomized controlled trial[J].J Pediatr,2012,160(6):929-935.

[7]Evans N.Preterm patent duetus arteriosus:a continuing conundrum for the neonatologist?[J].Semin Fetal Neonatal Med,2015,20(4):272-277.

[8]Ohlsson A, Shah S S.Ibuprofen for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants[DB/OL].Cochrane Database Syst Rev,2011,(7):CD004213.

[9]Guzoglu N, Sari F N, Ozdemir R,etal.Renal and mesenteric tissue oxygenation in preterm infants treated with oral ibuprofen[J].J Fetal Neonatal Med,2014,27(2):197-203.

[专业责任编辑：艾 婷]

Observation of effect and digestive tract symptoms of oral ibuprofen in premature infants with patent ductus arteriosus

DING Bin

(SecondDepartmentofPediatrics,JinhuaHospitalofZhejiangUniversity,CentralHospitalofJinhuaCity,ZhejiangJinhua321001,China)

Objective To observe the effect of oral ibuprofen on premature infants with patent ductus arteriosus (PDA) and the incidence of digestive tract symptoms under different milk volume. Methods Totally 283 preterm infants diagnosed with PDA within 48 hours after birth and their gestational age≤32 weeks were collected in ibuprofen group with treatment of ibuprofen. They were admitted in neonatal intensive care unit (NICU) of Central Hospital of Jinhua City during January 2012 to December 2015. Another 78 preterm infants with gestational age≤32 weeks admitted in the same period were selected in control group. They were confirmed with PDA (diameter>1.5mm and CVD score≥3) by ultrasound Doppler 48 hours after birth. According to milk volume in taking orally the first dose of ibuprofen, the cases in ibuprofen group were divided into fasting group ( group a), 10-<20mL/(kg·d) group(group b), 20- <50mL/(kg·d) group (group c), 50- <80mL/(kg·d) group(group d)and ≥80mL/(kg·d) group(group e). Meanwhile, the incidence of digestive tract symptoms [digestive tract hemorrhage, neonatal necrotizing enterocolitis (NEC), and feeding intolerance] in 1 week after oral ibuprofen was analyzed according to the different milk volume in taking orally the first dose of ibuprofen. Results After 1, 2, 3 courses of oral ibuprofen treatment, the effective rate was 50.5% (143 cases), 20.1% (57 cases) and 4.6% (13 cases), respectively. The PDA closure rate and effective rate in the first course were significantly higher than those in the second and third course (χ2value was 3.87, 4.17, 10.14 and 18.60, respectively, allP<0.05). Echocardiography performed again at 14 day after birth for cases in the control group showed that there were 16 cases with PDA closure (20.5%), 12 cases with improvement (15.4%) and 38 cases undergoing surgery (48.7%). There were significant differences in closure rate, improving rate and surgery rate between ibuprofen group and control group (χ2value was 18.13, 20.23 and 29.17, respectively, allP<0.05). After oral administration of ibuprofen, there were significant differences in incidence of digestive tract symptoms between group a and other groups (b, c, d, e) (χ2value ranged 5.71 to 40.00, allP<0.05). Conclusion PDA closure rate of infants diagnosed as PDA within 1 week after birth and provided with oral ibuprofen in the first course is significantly higher than that in the second and third course. The incidences of digestive tract hemorrhage and NEC within one week after orally taking ibuprofen are less in premature infants who are fed early and with large volume.

infant; premature; patent ductus arteriosus (PDA); ibuprofen; digestive tract symptoms

2016-07-18

丁 斌(1977-)，男，副主任医师，硕士，主要从事新生儿专业的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.02.022

R722.6

A

1673-5293(2017)02-0167-04