慢性乙型肝炎患者血清suPAR 和IP-1O水平及其临床意义

赵媛，曹维章，房荣，张建军，王兴宁姚向波

·短篇论著·

慢性乙型肝炎患者血清suPAR 和IP-1O水平及其临床意义

赵媛，曹维章，房荣，张建军，王兴宁姚向波

目的探讨以血清可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）和干扰素γ诱导蛋白-10（IP-10）水平诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的可能性。方法65例接受肝组织病理学检查的慢性乙型肝炎患者，轻度肝纤维化组37例和重度肝纤维化组28例。另选择同期20例肝移植供肝者作为对照。采用ELISA检测血清suPAR和IP-1O水平。采用受试者工作特征曲线（ROC）分析suPAR和IP-10对慢性乙型肝炎患者重度肝纤维化的诊断价值。结果慢性乙型肝炎患者血清suPAR水平为4.5（1.8～10.5）ng/ml），显著高于健康人（2.2（0.7～4.4）ng/ml，P＜0.05）；血清IP-10水平为255（71～455）pg/ml，显著高于健康人（87（70～135）pg/ml，P＜0.05）；轻度纤维化患者血清suPAR和IP-10水平分别为3.5（1.7～5.5）ng/ml和215（68～408）pg/ml，显著低于重度纤维化患者的（5.2（1.8～9.2）ng/ml和290（106～525）pg/ml（P＜0.05）；以血清suPAR＞4.2 ng/ml或IP-10＞265 pg/ml为截断点，其诊断慢性乙型肝炎患者重度肝纤维化的曲线下面积（AUC）分别是0.742和0.698，其敏感性分别为67.86%和64.29%，特异性分别为78.34%和72.97%。结论血清suPAR和IP-10可作为慢性乙型肝炎肝纤维化的生物标志物，有助于慢性乙型肝炎肝纤维化的早期诊断。

慢性乙型肝炎；肝纤维化；可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体；干扰素γ诱导蛋白-10；诊断

研究表明，可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）和干扰素γ诱导蛋白-10（IP-10）与丙型肝炎肝纤维化密切相关[1-4]，但是在慢性乙型肝炎肝纤维化研究中关注较少。本研究检测了慢性乙型肝炎患者血清suPAR和IP-10水平，探讨了其变化的临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象2009年1月～2013年2月在我科住院的65例慢性乙型肝炎患者，男性41例，女性24例；年龄18～62岁，平均年龄为38.2±16.3岁。诊断符合修订的“慢性乙型肝炎防治指南（2010年更新版）”诊断标准[5]。排除HCV、HDV感染者、合并细菌感染患者、HIV感染者、各种恶性肿瘤、过度饮酒者（＞40 g/d）及药物滥用者。另外，选择同期20例肝移植供肝者作为健康对照组，男14例，女6例；年龄20～52岁，平均年龄为32.8±12.2岁。本研究获得本院医学伦理委员会批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2 肝活检入选患者均在抗病毒治疗前进行肝活检。在多普勒超声引导下行经皮肝穿刺，取得肝组织用10%甲醛溶液固定，石蜡包埋，切片，分别行HE和网状纤维染色。按照2000年发布的“病毒性肝炎防治方案”中肝纤维化分期标准将全部患者分为两组，结果38例S0～2为轻度肝纤维化组,27例S3～4为重度肝纤维化组[6]。

1.3 血清学检测使用全自动生化分析仪（Olympus AU2700，日本Olympus公司）检测肝功能指标；使用全自动血凝仪（Sysmex CA510，日本Sysmex公司）检测凝血功能指标；采用ELISA法检测HBV血清标志物（河南九华生物科技有限公司）；采用PCR法检测HBV DNA（湖南圣湘生物科技有限公司）；采用放射免疫法检测血清肝纤维化指标（XH-6080型放免测量仪，试剂购自北方生物技术研究所）。采用ELISA法检测血清suPAR（丹麦ViroGates公司）和IP-10（美国R&D systems公司）含量。计算AST/ALT比值（AAR）[7]和AST/血小板比值指数（APRI）[8]。

1.4 统计学分析应用SPSS 17.0统计软件分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，对非正态分布的计量资料以M（IQR）表示，采用Mann-Whitney U检验。应用受试者工作特征曲线（ROC）分析suPAR和IP-10诊断慢性乙型肝炎重度肝纤维化的价值。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 慢性乙型肝炎患者与健康人血清suPAR和IP-10水平比较慢性乙型肝炎患者血清suPAR和IP-10水平显著高于健康人（P＜0.05，表1）。

2.2 不同性别及HBeAg阳性与阴性慢性乙型肝炎患者有关指标比较见表2。

表1 两组人群血清suPAR和IP-10水平【M（IQR）】比较

表2 不同性别及HBeAg阳性与阴性慢性乙型肝炎患者有关指标【（±s）或M（IQR）】比较

表2 不同性别及HBeAg阳性与阴性慢性乙型肝炎患者有关指标【（±s）或M（IQR）】比较

与男性患者比，①P＞0.05；与HBeAg阳性患者比，P＞0.05

例数suPAR（ng/ml）IP-10（pg/ml）MPV（fl）ALT（U/l）APRIAAR男性414.2（1.7～10.6）241（70～435）11.8（7.5～14.8）92.0（29.0～1176）1.2±1.80.7（0.4～1.7）女性244.7（1.9～10.4）①252（70～455）①10.9（8.5～13.2）①88（35～1106）①0.9±1.5②0.7（0.3～1.4）①HBeAg阳性354.6（1.8～10.8）251（80～435）11.7（7.1～14.8）89.0（30.0～1106）1.1±1.60.7（0.3～1.5）HBeAg阴性304.4（1.8～10.7）①245（68～415）①11.5（7.6～13.7）①92（32～1184）①1.0±1.8②0.8（0.5～1.4）①

2.3 不同肝纤维化程度患者有关指标比较见表3。

表3 不同肝纤维化程度患者有关指标【（±s）或M（IQR）】比较

表3 不同肝纤维化程度患者有关指标【（±s）或M（IQR）】比较

与轻度纤维化比，P＜0.05

例数suPAR（ng/ml）IP-10（pg/ml）APRIAAR轻度纤维化373.5（1.7～5.5）215（68～408）0.8±0.50.6（0.3～1.2）重度纤维化285.2（1.8～9.2）①290（106～525）①1.3±1.70.7（0.4～1.6）①

2.4 血清suPAR和IP-10诊断慢性乙型肝炎肝纤维化程度的效能分析以血清suPAR＞4.2 ng/ml或IP-10＞265 pg/ml为截断点，诊断慢性乙型肝炎患者重度肝纤维化的曲线下面积（AUC）分别是0.742和0.698（P＜0.05，表4和图1）。

表4 血清suPAR和IP-10诊断慢性乙型肝炎患者重度肝纤维化的效能（%）分析

图1 suPAR和IP-10诊断慢性乙型肝炎重度肝纤维化的ROC曲线

3 讨论

近年研究显示，suPAR在多种感染、炎症、自身免疫系统疾病及恶性肿瘤等疾病中表达显著升高，并与这些疾病病理过程及预后评估密切相关，可作为一种新型疾病生物标记物。Chounta随访267例轻微肝脏疾病患者7年，发现当suPAR＞9.6ng/ml时，患者发展成原发性肝癌的敏感性和特异性分别为76%和90.4%，阳性和阴性预测值分别为54.3%和96.2%，suPAR可作为潜在的HCC早期诊断生物标志物[9，10]。Berres，发现suPAR在伴有严重程度肝纤维化的慢性丙型肝炎患者血清中显著升高，suPAR对慢性丙型肝炎患者不同肝纤维化分期诊断具有高度诊断特异性和敏感性，可作为诊断慢性丙型肝炎肝纤维化非创伤性生物标志物[3]。本研究发现慢性乙型肝炎患者suPAR显著高于健康人，其中重度肝纤维化患者suPAR显著高于轻度肝纤维化患者。

IP-10与慢性丙型肝炎研究较多。研究表明，IP-10在慢性丙型肝炎患者外周血和肝内表达升高，且外周血IP-10与患者肝脏炎症坏死程度相关[11]。You发现慢性丙型肝炎患者中重度肝纤维化者血清IP-10显著高于轻度肝纤维化者，血清IP-10与慢性丙型肝炎患者重度肝纤维化显著相关[4]。杨华[12]发现慢性乙型肝炎患者肝组织IP-10表达高于正常组，随着肝组织炎症及纤维化程度的加重，肝组织IP-10逐渐上升，但肝组织IP-10与肝脏炎症程度相关性更大。近期，赵亚娟等发现慢性乙型肝炎患者血清及肝组织中IP-10基因和蛋白水平显著高于健康健康人，且与肝纤维化程度密切相关[13]。

suPAR和IP-10可作为慢性乙型肝炎肝纤维化程度的诊断标志物，辅助诊断慢性乙型肝炎肝纤维化。由于肝纤维化发生机制尚不明确，深入了解suPAR和IP-10在不同肝纤维化程度患者的表达规律，明确suPAR和IP-10与肝纤维化发生的关系，对今后肝纤维化诊断具有重要作用。

[1]Castera L.Hepatitis B:are non-invasive markers of liver fibrosis reliable Liver Int，2014，34（suppl 1）:91-96.

[2]刘婷，徐铭益.肝纤维化的血清学诊断研究进展.实用肝脏病杂志，2016，19（1）:125-128.

[3]Berres ML，Schlosser B，Berg T，et al.Soluble urokinase plasminogen activator receptor is associated with progressive liver fibrosis in hepatitis infection.J Clin Gastroenterol，2012，46（4）: 334-338.

[4]You CR，Park SH，Jeong SW，et al.Serum IP-10 levels correlate with the severity of liver histopathology in patients infected with genotype-1 HCV.Gut Liver，2011，5（40）:506-512.

[5]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

[6]中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华传染病杂志，2001，19（1）:56-62.

[7]Imperiale TF，Said AT，Cummings OW，et al.Need for validation of clinical decision aids:use of the AST/ALT ratio in predicting cirrhosis in chronic hepatitis C.Am J Gastroenterol.2000，95: 2328-2332.

[8]Wai CT，Greenson JK，Fontana RJ，et al.A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C.Hepatology，2003，38:518-526.

[9]EbrahimiH，NaderianM，SohrabpourAA.Newconceptson pathogenesis and diagnosis of liver fibrosis.Middle East J Dig Dis，2016，8（3）:166-178.

[10]Chounta A，Ellinas C，Tzanetakou V，et al.Serum soluble urokinase plasminogen activator receptor as a screening test for the early diagnosis of hepatocellular carcinoma.Liver Int，2015，35: 601-607.

[11]Chen LJ，Lyu J，Wen XY，et al.CXC chemokine IP-10:a key actor in liver disease Hepatol Int，2013，7（3）:798-804.

[12]杨华，罗亚文，刘华庆，等.慢性乙型肝炎患者肝组织CXCR3及其配体IP10表达与肝脏炎症程度、纤维化的相关性研究.第三军医大学学报，2012，34（3）:250-253.

[13]赵亚娟，赵彩彦，王亚东.干扰素γ诱导蛋白-10与慢性乙型肝炎肝纤维化发生发展相关性研究.现代中西医结合杂志，2016，25（15）:1623-1626.

[14]Ceylan B，Fincanci M，Yardimci C，et al.Can mean platelet volume determine the severity of liver fibrosis or inflammation in patients with chronic hepatitis B.Eur J Gastroenterol Hepatol，2013，25（5）:606-612.

[15]刘红波，白菡，梁彬.用ROC曲线判断慢性乙肝患者谷草转氨酶和血小板比值与肝纤维化程度的关系.中国现代医学杂志，2007，24（12）:3050-3052.

（收稿：2016-10-01）

（本文编辑：陈宗炳）

Clinical significance of serum suPAR and IP-10 levels in patients with chronic hepatitis B

Zhao Yuan，Cao Weizhang，FangRong，et al.Department of Infectious Disease，People's Hospital，Yanan 716000，Shaanxi Province

Hepatitis B；Liver fibrosis；Soluble urokinase plasminogen activator receptor Soluble urokinase plasminogen activator receptor；IP-10；Diagnosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.022

716000陕西省延安市人民医院感染病科(赵媛，曹维章，房荣，张建军)；延安大学附属医院检验科(王兴宁)；西安市第八医院肝病三科（姚向波）

赵媛，女，33岁,大学本科，主治医师。E-mail: zhaoyuan168a@163.com

姚向波，E-mail：yaoxiangbo1978@126.com