舒他西林治疗呼吸道感染的有效性与安全性的系统评价

沈红欣，张伶俐，杨春松，张思思（1.四川大学华西第二医院药学部，四川 成都 610041；2.四川大学华西第二医院循证药学中心，四川 成都 610041；3.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041）

舒他西林治疗呼吸道感染的有效性与安全性的系统评价

沈红欣1,2,3，张伶俐1,2,3，杨春松1,2,3，张思思1,2,3（1.四川大学华西第二医院药学部，四川 成都 610041；2.四川大学华西第二医院循证药学中心，四川 成都 610041；3.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041）

目的：系统评价舒他西林治疗呼吸道感染的有效性和安全性。方法：系统检索PubMed、Embase、Cochrane library，CBM，VIP，CNKI和万方数据库，同时追溯纳入文献的参考文献，查找舒他西林治疗呼吸道感染的随机对照试验（RCT），检索时限为建库至2016年1月，采用RevMan 5.2.0软件进行Meta分析。结果：最终纳入9项RCT研究，886例患者，其中儿童132例。舒他西林与阳性药物（包括头孢拉定、氨苄西林、青霉素）相比，有效率差异无统计学意义[RR = 1.04，95%CI（0.89，1.21）]，细菌清除率差异无统计学意义[RR = 1.07，95%CI（0.88，1.31）]；亚组分析显示，舒他西林有效性均优于氨苄西林，和头孢类、阿奇霉素、阿莫西林克拉维酸钾、左氧氟沙星、环丙沙星相比，差异无统计学意义。针对儿童的2项RCT的Meta分析结果显示，舒他西林的有效率和细菌清除率优于氨苄西林，与青霉素组无差异。舒他西林主要不良反应为轻度反应，大多数可耐受，未见严重不良反应。结论：舒他西林能有效治疗成人和儿童呼吸道感染，由于纳入研究质量的限制，尚需开展高质量的RCT研究来进一步验证其有效性和安全性。

舒他西林；呼吸道感染；有效性；安全性；系统评价

呼吸道感染是由细菌、病毒或其他一些非典型病原体引起的支气管及肺部感染性疾病[1]。世界卫生组织的统计数据显示呼吸道感染的死亡率居十大死因的第三位，儿童患者尤其严重，每年约400万～ 500万名5岁以下的儿童死于呼吸道感染。呼吸道感染以革兰阴性菌感染为主，对头孢菌素、青霉素、喹诺酮、大环内酯类等广谱抗菌药物均敏感[2]。近年来抗生素在临床上的广泛应用，病情得到有效控制，但是抗生素滥用情况依然存在，细菌耐药性也随抗生素滥用而不断增强，其中最主要的耐药机制是细菌产生的β-内酰胺酶[3-7]。舒他西林是氨苄青霉素和β-内酰胺酶抑制剂青霉烷砜的前体药物，其中的β-内酰胺酶抑制剂可抑制β-内酰胺酶，使抗生素中的β-内酰胺环免遭水解而失去抗菌活性，在很大程度上增强了抗生素的抗菌能力，扩大了抗菌范围，临床应用较广泛，能明显降低细菌耐药性从而提高抗菌能力[8]。目前临床已广泛应用该药用于治疗肺炎、呼吸道感染、腹膜炎等。有多项研究探讨舒他西林治疗呼吸道感染的有效性和安全性，但研究结论不一致。本研究旨在对舒他西林治疗呼吸道感染的有效性及安全性进行系统评价和Meta分析，以期为临床合理优选抗生素提供决策依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），文种限中、英文。

1.1.2 研究对象 确诊呼吸道感染的患者，包括支气管炎、肺炎、咽炎、鼻窦炎等。

1.1.3 干预措施 ①单用舒他西林vs其他类型抗生素；②单用舒他西林与舒他西林和其他抗生素联合应用。疗程均不限。

1.1.4 结局指标 ①临床治疗有效率，即按“治愈、显效、改善、无效”四级判断临床有效性。治愈：为症状、体征、胸片和化验以及病原学检查四项均恢复正常。显效：为病情明显好转，但四项中有一项未完全恢复正常。改善：为用药后病情有所好转，但不够明显。无效：为用药后72 h病情无进步或病情加重。治愈和显效的合计为有效。②细菌清除率：细菌清除率为治疗结束时细菌培养消除的菌株数占治疗前分离的全部菌株数的百分比；③不良反应发生率。

1.1.5 排除标准 ①重复发表的文献，综述及个案报道；②数据不完整的文献；③非RCT研究；④非英语的外文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane library等英文数据库，检索CNKI、万方、维普等中文数据库，同时追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索时限均从建库至2016年1月。采用主题词与自由词相结合的方式检索。英文检索词包括：respiratory tract infections、sultamicillin、bronchitis、pneumonia、pharyngitis、nasosinusitis。中文检索词包括：舒他西林、呼吸道感染、支气管炎、肺炎、咽炎、鼻窦炎。

1.3 文献筛选与资料提取

由两名研究者根据纳入和排除标准独立筛选文献和提取资料，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或征求第三位研究者的意见后再确定是否纳入。采用EndNote X7管理并筛选文献，采用自制的资料提取表提取资料，主要提取内容包括：①纳入研究的基本情况，包括第一作者、发表时间；②纳入患者的基本特征，包括样本量、年龄等；③治疗组和对照组的干预措施；④结局指标，包括有效率、细菌清除率。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

采用Cochrane系统评价员手册5.2.0针对RCT的偏倚风险评估工具，包括六个方面：具体随机分配方法、分配方案是否隐藏、是否采用盲法、结果数据的完整性、是否选择性报告研究结果、其他偏倚来源。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.2.0软件进行Meta分析。连续性变量采用均数差（MD）为效应分析统计量；分类变量采用相对危险度（RR）为效应分析统计量，区间估计采用95%置信区间（CI）。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，若各研究结果间无统计学异质性（P＞ 0.10，I2≤ 50%），则采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。此外，若分析结果异质性仍较大时，需找寻异质性来源。亚组分析围绕对照组不同治疗药物进行。敏感性分析依照方法学排除质量低下或异质性较大的文献、固定效应模型与随机效应模型进行。潜在发表偏倚采用倒漏斗图（funnel plot analysis）分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得相关文献112篇，经过逐层筛选后，最终纳入9篇RCT研究[5-13]，合计886例患者，文献筛选流程及结果详见图1。

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价结果

通过检索数据库获得相关文献112篇，最终纳入9篇研究，文献筛选流程及结果详见图1。纳入研究的基本信息详见表1。纳入研究的方法学质量评价结果见表2。9项研究均提及随机，但具体方法不明，9项研究均为描述分配方案隐藏、盲法，依据质量评价方法对纳入文献的随机方法、分配方案隐藏、盲法、意向性分析、其他偏倚等进行评价。3项研究未交代失访或退出情况。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 The process and results of the literature screening

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 纳入的9个研究中，8篇文献均报道了舒他西林治疗呼吸道感染的有效率。其中7篇研究舒他西林与阳性药物对照，异质性检验显示试验间存在异质性（P＜ 0.000 01，I2= 78%），详见图2。故采用随机效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，舒他西林治疗呼吸道感染有效率与对照组，两组之间差异无统计学意义[RR= 1.04，95%CI（0.89，1.21）]。此外有一项研究报道了注射用舒他西林与口服舒他西林联合用药与注射头孢呋辛钠与口服舒他西林联合用药的有效率，Meta分析结果显示[RR= 0.90，95%CI（0.73，1.11）]，两组间差异无统计学意义。

表1 纳入研究的基本信息Tab 1 Basic information of included studies

表2 纳入研究方法学质量评价结果Tab 2 Methodological quality evaluation results of included studies

图2 两组患者有效率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of total effective rates in two groups

本研究根据对照组抗生素的种类不同，将舒他西林治疗呼吸道感染的有效率进行亚组分析，其中关于对照组采用头孢类的文献3篇，异质性检验显示试验间无异质性（P= 0.96，I2= 0%），Meta分析结果显示，两组差异不具有统计学意义[RR= 0.98，95%CI（0.85，1.14）]，表明与头孢类相比，服用舒他西林的有效率无明显差异。其中关于对照组采用阿奇霉素的文献2篇，异质性检验显示试验间无异质性（P= 0.38，I2= 0%），Meta分析结果显示，两组差异不具有统计学意义[RR= 0.89，95%CI（0.76，1.05）]，表明与阿奇霉素相比，服用舒他西林的有效率无明显差异。关于对照组为氨苄西林文献2篇，异质性检验显示试验间存在异质性（P= 0.21，I2= 37%），故采用随机效应模型进行合并，Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义[RR= 1.45，95%CI（1.23，1.70）]，表明服用舒他西林抗生素治疗呼吸道感染效果优于对照组氨苄西林。

2.3.2 细菌清除率 5篇文章报道了细菌清除率。4篇舒他西林与阳性药物对照，各研究间有统计学异质性（P= 0.01，I2= 73%），采用随机效应模型进行合并效应量分析详见图3。Meta分析结果显示，两组之间的差异无统计学意义[RR= 1.07，95%CI（0.88，1.31）]。注射用舒他西林与口服舒他西林联合用药与注射头孢呋辛钠与口服舒他西林联合用药的细菌清除率，Meta分析结果显示[RR= 1.19，95%CI（0.87，1.62）]，两组间差异无统计学意义。

本研究根据对照组抗生素的种类不同，将舒他西林治疗呼吸道感染的细菌清除率进行亚组分析。关于对照组为氨苄西林文献2篇，异质性检验显示试验间无异质性（P= 0.51，I2= 0%），Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义[RR= 1.25，95%CI（1.08，1.45）]，表明服用舒他西林治疗呼吸道感染细菌清除率高于对照组氨苄西林。

图3 两组患者细菌清除率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of bacterial clearance rate in 2 groups

2.3.3 不良反应 6项研究报道了不良反应发生情况，主要表现为恶心反胃、腹泻、皮疹；部分患者有血清转氨酶升高；少部分患者出现贫血、发音困难等，停药后上述症状可自行缓解，未出现严重的不良反应，详见表3。根据不良反应发生的例数作出Meta分析，固定效应模型分析结果显示，治疗组与对照组间的差异没有统计学意义[RR= 0.99，95%CI（0.66，1.48）]，表明舒他西林产生的药物不良反应与头孢拉定、氨苄西林、青霉素、阿莫西林克拉维酸钾等无统计学差异，详见图4。

2.3.4 敏感性分析 舒他西林治疗呼吸道感染有效率的Meta分析中，一篇研究与其他研究的差异较大，因此除去该研究对有效率进行敏感性分析，异质性检验P= 0.81，无统计学异质性，采用固定效应模型，结果显示舒他西林治疗有效率仍和阳性药物对照组无统计学差异[RR= 0.94，95%CI（0.86，1.01）]。敏感性分析表明：Meta分析结果稳定。详见图5。

表3 纳入文献的不良反应情况Tab 3 ADR information of included studies

2.3.5 倒漏斗图分析 由于舒他西林治疗呼吸道感染的有效率和细胞清除率的相关研究均不足9篇，因此未进行倒漏斗图（Funnel Plot）分析。

图4 不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of ADR rate

图5 有效率敏感性分析Fig 5 Sensitivity analysis of efficacy

3 讨论

细菌产生β-内酰胺酶是其对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的一个重要机制[14]。这些酶不但可使氨苄西林耐药，亦可使通常对酶相对稳定的第三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢他啶等失去抗菌活性。舒他西林是氨苄西林和舒巴坦的双前体药物，在吸收时发生水解，释放出氨苄青霉素和青霉烷砜而发挥联合的抗菌作用。本药中的杀菌成份为氨苄青霉素，通过抑制细胞壁粘肽生物合成而起杀菌作用。舒巴坦钠本身很少有抗菌活性，但它作为一种不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺酶的亲和力高于β-内酰胺抗生素，保护氨苄青霉素不被水解，增强其抗菌活性并扩展了氨苄青霉素的抗菌谱，使抗菌谱中少有耐药菌株的出现[15-16]。

舒他西林对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较好的效果，在临床上使用比较广泛。目前广泛应用于治疗肺炎、呼吸道感染、泌尿系统感染、腹膜炎等，效果较满意[17]。通过Meta分析结果表明，舒他西林与其他种类的抗生素的治疗有效率和细菌清除率相比，均无统计学差异。再进一步通过亚组分析，结果表明舒他西林的治疗有效率和细菌清除率效果均明显优于氨苄西林，说明舒巴坦的加入抑制了β-内酰胺酶对于氨苄西林的破坏，增强了β-内酰胺类抗生素的抗菌能力。舒他西林安全性的Meta分析结果表明，与对照组的抗生素的安全性无显著性差异，主要不良反应表现为恶心反胃、腹泻等，耐受性较好。本品每天给药两次，可提高患者用药依从性；针对儿童特殊用药人群，混悬剂型的药物可进一步提高其用药依从性。

本研究纳入的9个研究均采用了随机对照方法，但均未描述具体的方法，随机方法不恰当的使用可能会导致选择性偏倚；且未提及分配方案隐藏和盲法，仍有可能破坏随机化分组，影响研究结果的真实性。另外治疗方案、药物剂量不尽相同，用药时间不同，均会影响到研究结论的异质性。

本研究的局限性：①仅纳入中英文文献；②纳入研究间存在很大的异质性，可能是由于不同研究的给药剂量和频率不同造成的。③研究中提及“随机”，但未描述具体的随机方法和分配方案隐藏，未能核实“随机”的真实性。

综上，舒他西林可有效治疗成人和儿童呼吸道感染；因研究质量及样本的局限性，有待设计高质量研究来进一步证实其有效性和安全性。

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Systematic review of efficacy and safety of sultamicillin in the treatment of respiratory tract infection

SHEN Hong-xin1,2,3, ZHANG Ling-li1,2,3, YANG Chun-song1,2,3, ZHANG Si-si1,2,3(1. Department of Pharmacy, West China Second University Hospital, Chengdu 610041, China; 2. Evidence-Based Pharmacy Center, West China Second University Hospital, Chengdu 610041, China; 3. Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children, Ministry of Education, Chengdu 610041, China)

Objective: To systematically review the efficacy and safety of sultamicillin in the treatment of respiratory tract infections. Methods: By retrieving the databases from PubMed, Embase, Cochrane library, CBM, VIP, CNKI, Wanfang and other databases, randomized controlled trials (RCTs) of sultamicillin for respiratory tract infection were collected with time limit from establishment to January 2016. Meta-analysis was performed by RevMan 5.2.0 software. Results: Totally, 9 RCTs were enrolled, involving 886 patients, of which 132 were children. Compared to positive drugs (including cefradine, ampicillin and penicillin), there were no statistically significant differences about effective rate [RR = 1.04, 95%CI(0.89, 1.21)] and bacterial clearance rate [RR = 1.07, 95%CI(0.88, 1.31)] between sultamicillin and positive drugs. The subgroup analysis showed that the efficacy of sultamicillin was better than that of ampicillin. However, compared with the cephalosporins, azithromycin, amoxicillin and clavulanate potassium, levofloxacin and ciprofloxacin, the difference was not statistically significant. There were two RCTs for children, the results showed that efficacy rate and bacterial clearance rate of sultamicillin were better than that of ampicillin, and were no difference compared with penicillin. The main adverse reactions of sultamicillin were gastrointestinal reactions, most of them were mild, can be tolerated, and no serious adverse reaction was found. Conclusion: Sultamicillin was effective for the respiratory tract infection in adult and children. Due to the limitations of the quality of literature, the difference of efficacy and safety between sultamicillin and other antibiotics need to be verified.

Sultamicillin; Respiratory tract infection; Efficacy; Safety; Systematic review

R978.1

A

1672 – 8157(2017)01 – 0013 –06

2016-10-25

2016-12-15）

国家自然科学基金项目（81373381）

张伶俐，女，教授，研究方向：循证临床药学与药事管理学研究与实践、循证决策与管理。E-mail：zhlingli@sina.com

沈红欣，女，药师，研究方向：药剂学。E-mail：1103747222@qq.com