粒度分布及助流剂对药物对乙酰氨基酚粉体流动性的影响

李毅斌 沈静

（正大天晴药业集团股份有限公司，江苏南京 210023）

粒度分布及助流剂对药物对乙酰氨基酚粉体流动性的影响

李毅斌 沈静

（正大天晴药业集团股份有限公司，江苏南京 210023）

考察对乙酰氨基酚粉体的粒径、粒度分布以及助流剂对其粉体流动性的影响。通过测定休止角和计算Hausner比来评价药物粉体的流动性，研究表明粉体的粒径、粒度分布以及助流剂的加入都对粉体的流动性有一定的影响。粉体的粒度越小，粉体颗粒之间的接触点就越多，从而使得粒子之间的摩擦力、黏附力越大，流动性也就越差；反之，粉体的粒度越大，其流动性就会越好。此外，在粉体中加入适量的合适助流剂，助流剂会附着在粉体的表面，会将其表面的凹面填平使其表面变得平滑，粉体间的摩擦力变小，在一定程度上可以改善粉体的流动性。

粉体；粒度分布；助流剂；流动性

粉体是无数个固体粒子的集合体。粉体具有很多特殊的物理性质，例如粉体的流动性、吸湿性、充填性、凝聚性、带电性、巨大的比表面和很小的松密度等。影响粉体流动性的因素有很多，一般为密度、粒径分布、粒子形态特征、颗粒间相互作用力及重力、空气阻力等[1]。颗粒间的黏着力、摩擦力、范德华力、静电力等阻碍粒子的自由流动，影响粉体的流动性[2]。粉体的流动性不仅能影响到药物制剂正常的生产过程，而且能够影响到制剂的质量，因此在固体颗粒等相关制剂的制备过程中必须考虑并改善粉体的流动性，从而预测粉体物料从料斗中流出的能力、包装与分装的难易程度、重量差异和含量均匀度等。本实验对药物粉体粒度分布及助流剂种类及使用量对药物对乙酰氨基酚粉体流动性的影响进行了研究。

1 材料与方法

1.1 材料

对乙酰氨基酚（中国食品药品检定研究院，批号：100018—201409）、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶（国药集团化学试剂有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 筛分粒度分布

本实验采取的筛分方法是利用筛孔机械阻挡粉体的分级方法。将筛子由大孔到细孔按筛孔顺序上下，分别是20目、40目、60目、80目、100目、120目，将一定量的粉体样品置于最上层，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上粉体在整个样品中所占重量百分数，由此获得重量基准的粒度分布。

1.2.2 药物粉体的制备方法

首先将对乙酰氨基酚粉体用研钵研细，20 g粉体约研磨10 min即可，研磨后就可以按照上述方法得到不同粒度下的粉体用于实验。为了保证各粒径下粉体量的需求，本实验中取300 g左右的对乙酰氨基酚原粉体进行研磨。

测定助流剂对粉体流动性影响的实验中，采用“等量递加”的方法将两种粉体进行混合，先取与助流剂相似量的对乙酰氨基酚粉体混合均匀，再取与混合后粉体相似量的粉体混合后，以此类推完成助流剂与粉体的混合，得到混合粉体后再用筛分法进行筛分后得到不同粒径的粉体。

1.2.3 休止角的测定

休止角是粉体堆积层的自由斜面在静止平衡状态下与水平面所形成的最大角。休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。本实验中使用的方法是固定圆锥法（亦称残留圆锥法）。固定圆锥后将粉末注入到某一有限的圆盘中心上，直到粉末堆积层斜边的物料沿圆盘边缘自动流出为止，停止注入，测定休止角。其中圆锥的高度为h，圆锥体的半径为r，则tanθ = h/r （θ为休止角）。

1.2.4 测定Hausner比

将一定量的粉体（测定其质量为M）轻轻装入量筒后测量最初堆体积V0，然后采用轻敲法使粉体处于最佳状态，测得最终体积Vf。根据已经测得的数据计算得到堆密度ρ0= M/V0；振实密度ρf= M/Vf；Hausner比（Hausner Ratio，HR），HR = V0/Vf=ρf/ρ0。

1.2.5 助流剂的种类及添加量对药物对乙酰氨基酚粉体流动性的影响

考察了不同种类的助流剂（滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶）及其添加量对药物对乙酰氨基酚粉体流动性的影响，各助流剂添加量分别为0.5 %、1 %、2 %、3 %（w/w）。流动性的评价方法分别为休止角法和测定HR值法。

2 结果与讨论

2.1 筛分后粒度分布

本实验采用筛分法对乙酰氨基酚原粉体进行筛分后，得到的粒度分布见表1。

表1 对乙酰氨基酚原粉体粒度分布Tab. 1 Particle size distribution of paracetamol powder

本实验采用筛分法，将添加了0.5 %硬脂酸镁的对乙酰氨基酚粉体进行筛分后，得到的粒度分布见表2。

对乙酰氨基酚粉末的粒度主要分布在280～900 μm之间，仍属于较大粒径的粉末颗粒，相比较而言，最为集中的平均粒度为365 μm左右。另外，在加入0.5 %硬脂酸镁后的对乙酰氨基酚粉体，粉末粒度区分较为明显。

表2 添加0.5 %硬脂酸镁的对乙酰氨基酚原粉体粒度分布Tab. 2 Particle size distribution of paracetamol powder with 0.5 % magnesium stearate

2.2 休止角测定结果

对于未分级的对乙酰氨基酚原粉体，添加0.5 %硬脂酸镁后粉体的休止角有所降低，流动性得到改善。

对对乙酰氨基酚粉体及添加0.5 %硬脂酸镁的对乙酰氨基酚粉体进行筛分分级后，对不同粒度段的粉体的休止角测定见图1。

图1 不同粒径分布段的对乙酰氨基酚粉体的休止角Fig. 1 Repose angle of paracetamol powder with different particle size distribution

对于筛分分级后的对乙酰氨基酚粉体，随着粒径的减小，365 μm以下的各粒径段粉体的休止角显著增大，说明随着粒径的减小，粉体粒子的附着性增强，流动性变差。向该粒径段的粉体中添加适量的硬脂酸镁，可以明显降低粉体的休止角，改善粉体的流动性[3]。而对于365 μm以上的对乙酰氨基酚粉体，粒径的增大对粉体的休止角基本没有影响，且添加硬脂酸镁并不能改变粉体的休止角。结果表明，硬脂酸镁对小粒径粉体的润滑效果比大粒子更显著，更能有效地改善粉体的流动性。

2.3 Hausner比（HR）测定结果

根据表3可知，HR值也能反映粉体的流动性，即HR值在1.25以下时流动性较好，大于1.60时则无法操作，且HR值越大，粉体的流动性越差。

表3 HR值与粉体流动性的关系Tab. 3 The relationship between the numerical value of HR ratio and the powder fl ow property

对乙酰氨基酚原粉体以及添加了0.5 %硬脂酸镁的对乙酰氨基酚粉体的堆密度、振实密度以及Hausner比的测定结果分别见表4和表5，HR值与粒径的关系见图2。

表4 不同粒径对乙酰氨基酚原粉体堆密度、振实密度及HR值Tab. 4 The bulk density， tap density and HR value of different particle sizes of paracetamol powder

表5 不同粒径添加0.5 %硬脂酸镁的对乙酰氨基酚粉体的堆密度、振实密度及HR值Tab. 5 The bulk density， tap density and HR value of different particle sizes of paracetamol powder by adding 0.5 % magnesium stearate

根据表4和表5，各粒径段对乙酰氨基酚原粉体的堆密度随着粒径的增加而增加，这与流动性的改善是一致的。而添加0.5 %硬脂酸镁后，各粒径段的对乙酰氨基酚粉体的堆密度变化并不显著，但是都高于未添加润滑剂的原粉体。该实验结果说明，在未添加润滑剂的情况下，粒径大小对粉体的初始密度影响显著。而添加润滑剂后，由于各粒径段粉体的粒子与粒子之间的摩擦力降低，粉体附着性降低，粉体的初始堆密度不再受粒径的影响。

图2 不同粒径段对乙酰氨基酚粉体的HR值影响Fig. 2 Effects of different particle sizes on the HR value of paracetamol powder

不同粒径的对乙酰氨基酚粉体的HR值随着粒径的增大而降低，而添加5 %硬脂酸镁后的不同粒径段的粉体中，粒径小于230 μm的粉体HR值明显降低，流动性改善效果显著。而对于230 μm以上的粒径段粒子，添加0.5 %的硬脂酸镁并不能降低粉体的HR值。因此，该实验结果表明，硬脂酸镁对于小粒径粉体流动性的改善比大粒径粉体明显。

2.4 助流剂种类及添加量对对乙酰氨基酚粉体流动性的影响

一般在粉体中加入0.5 %～2 %的滑石粉、微粉硅胶等助流剂可大大改善粉体的流动性，但过多的使用反而会增加阻力使得流动性降低。为了改善粉体的流动性能，在粉体中掺杂助流剂硬脂酸镁，从助流剂的作用原理来看，硬脂酸镁掺杂到粉体中．细小的硬脂酸镁颗粒被吸附于粉体颗粒的表面上，可将颗粒表面的凹陷填满补平．降低颗粒表面的粗糙性，达到降低颗粒间摩擦力，改善粉体流动性能的目的[1]。助流剂的种类及其添加量均会对对乙酰氨基酚粉体的流动性产生影响。本实验考察了三种助流剂：滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸镁对不同粒径段对乙酰氨基酚粉体流动性的影响，见图3和图4。

图3 不同的助流剂及其添加量对对乙酰氨基酚粉体休止角的影响Fig. 3 Effects of different fl ow assistant agents and their addition amount on the repose angle of paracetamol powder

图4 不同的助流剂及其添加量对对乙酰氨基酚粉体HR值的影响Fig. 4 Effects of different fl ow assistant agents and their addition amount on the HR value of paracetamol powder

随着各种助流剂含量的增加，对乙酰氨基酚粉体的休止角减小，流动性改善。其中，添加微粉硅胶对休止角的降低效果最明显，微粉硅胶的添加量宜控制在1 %左右。当助流剂添加量较低（0.5 %）时，硬脂酸镁能显著降低粉体的休止角，流动性改善效果最好，当添加量增大时，效果略逊于微粉硅胶。滑石粉的流动性改善效果没有前两种助流剂好。

随着助流剂含量的增加，粉体的HR值减小，流动性改善。其中添加微粉硅胶的粉体其HR值最小，流动性改善效果最明显。而对于滑石粉，当添加量高于1 %时，HR值不显著降低，存在最佳添加量。硬脂酸镁的HR值在1 %时出现最大值。实际应用中，也应注意存在最佳添加量。

3 讨论

粉体的粒径和助流剂等均会影响其流动性。一般情况下，粒径越大的粉体它的休止角也就越大，HR值就越小，而这三个参数的变化都表示了流动性越好。加入助流剂的粉体，休止角和HR值均变小，表明此时粉体流动性得到改善。当然，助流剂含量越高，流动性的改善越明显。助流剂的种类不同，对粉体流动性的改善程度也就不同，在本实验中，滑石粉对粉体流动性的改善没有微粉硅胶和硬脂酸镁的效果好。

[1]王弘，陈宜鸿，马培琴. 粉体特性的研究进展[J]. 中国新药杂志，2006，15（18）： 1535-1539.

[2]崔福德. 药剂学[M]. 第六版. 北京：人民卫生出版社，2008：331-332.

[3]胡大为， 胡小芳， 林丽莹. 粉体粒度分布分形维数与流动性及硬脂酸镁改进流动性关系[J]. 中国粉体技术，2007，13（4）：1-4.

Effects of Particle Size Distribution and Lubricant to Flow-ability of Paracetamol Powder

Li Yibin, Shen Jing
（Chia-tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd, Nanjing 210023）

The effects of particle size distribution and lubricant to the fl ow-ability of Paracetamol powder were analyzed. The fl owability of medicine powder can be measured through repose angle and be evaluated from calculating Hausnre retio. It was shown from the study, all of particle size, particle size distribution and addition of lubricant had effects to the fl ow-ability of powder. The smaller the particle size, the more contacts among particles exist, which make the fi ction and adhesion forces enlarger so as to reduce the fl owability of powder. On the contrary, the larger particle size, the better the fl ow-ability of the powder is. In addition, if some amount of appropriate lubricant is added to powder, the lubricant will be adherent to the surface of powder particle and make its rough surface smooth, so that the friction force between powders will reduce. In this way, the fl ow-ability of the powder will be improved.

powder; distribution of particle size; lubricant; fl ow-ability

TQ 460

：A

：2095-817X（2017）02-0025-004

2016-04-28

李毅斌（1990—），男，助理工程师，主要从事仿制药一致性评价及药物新剂型研究。