胰岛素中空栓对糖尿病兔模型降血糖作用的初步研究

李先辉　张洁

[摘要]目的：初步研究胰岛素中空栓对糖尿病兔模型的降血糖作用。方法：运用耳缘静脉注射四氧嘧啶（ALX）复制糖尿病新西兰大白兔的动物模型，直肠给予胰岛素中空栓，观察用药后不同时间的血糖变化。结果：直肠给予胰岛素中空栓后血糖在0.5h开始降低，0.5～1.5h达高峰，4h内血糖维持在较低水平。结论：胰岛素中空栓能有效降低糖尿病兔模型的血糖。

[关键词]糖尿病；胰岛素中空栓；降糖作用

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是由于胰岛素分泌缺乏及（或）机体产生胰岛素抵抗所引起的以高血糖为主要特征的常见内分泌代谢性疾病，是严重威胁危害人类健康的慢性疾病之一。不同种类的药物，如双胍类、磺脲类药物、仪一葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物等都能用于对对糖尿病进行调控。然而，目前没有发现任何治疗可以取代胰岛素调节细胞和肌肉对血糖吸收的作用。内源性胰岛素减少时通常通过皮下或静脉注射重组胰岛素来补充。虽然这些方式能够保证胰岛素的高生物利用度，但是皮下注射时的疼痛和焦虑是持续用药面临的一个主要问题。在过去的三十年来，大量研究针对很多种其他的给药方式做了探索。但是，研究发现其他方式提供的胰岛素远低于治疗剂量而直肠栓剂给药可以大大的增加药物的生物利用度，因此我们研究胰岛素中空栓对糖尿病兔模型的降血糖作用，以期寻找到新的胰岛素给药方式。

1.材料与方法

1.1材料与仪器 胰岛素中空栓由华中科技大学药学院提供。ALX（Sigam，CAS号：2244-11-3），雄性新西兰大白兔由华中科技大学动物实验中心提供。血糖仪（罗氏公司）。

1.2及动物分组糖尿病兔模型的制备 选取新西兰大白兔24只，体重1.8～2.9Kg，自由饮食、饮水。禁食12h后以两步法耳缘静脉注射5%ALX。第1次，1.6mL/Kg（即80mg/Kg），注射后5h用25%的葡萄糖20mL/只灌胃。24h后，第2次，2.4mL/Kg（即120mg/Kg），注射后5h用25%的葡萄糖20mL/只灌胃。密切观察72h，防治低血糖。72h后，测随机血糖，按随机血糖随机分成4组，正常对照组（不注射ALX）模型组，胰岛素注射组（皮下注射，16.6U/Kg胰岛素），胰岛素中空栓组。栓剂组给予肛门栓后，用夹子固定肛门，剂量为16.6U/kg胰岛素。给药后分别于0.5、1、1.5、2、3、4h测血糖。

1.3统计学方法 所有资料采用SPSS 11.5软件进行统计分析，计量资料采用均数加减标准差（x±s）表达，两组问采用独立样本的t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2.结果

各组新西兰大白兔给药前后血糖变化详见表1和图1。模型组在空腹3h以后，在一定范围内随着时间的延长血糖依然维持较高水平，而胰岛素中空栓组0.5h血糖开始减低，1～1.5h达高峰，4h内血糖维持在较低水平，与胰岛素注射组作用相同。

3.讨论

胰岛素由于分子量大，在水中易聚集成六聚体，不易通过皮肤和粘膜吸收，且口服易被消化酶破坏，加上胃肠道黏膜的低通透性，胰岛素通过细胞内和细胞途径的吸收非常有限，所以只能注射给药。但是，长期注射胰岛素容易引起注射部位的硬化和皮下注射时的疼痛，给患者的身体和精神造成巨大的压力。很多研究的目的就是将胰岛素制成栓剂通过直肠给药来避免皮下注射面临的麻烦，以及提高胰岛素的生物利用度。虽然制成栓剂的化学品能使胰岛素有较高的降解率，但是经直肠给药可以绕过肠肝循环而直接被吸收。Sritharan Nair等人的研究发现用棕榈油做的胰岛素栓剂能够发挥胰岛素在体内的长效的生物学效应，但由于生物利用度差需要一个更高的剂量，同时发现直肠给药时溶解不良的胰島素可以通过跨细胞和细胞旁途径吸收。因此，栓剂在细胞和细胞旁途径吸收过程中非常重要。本研究通过制备中空栓剂，研究该栓剂对糖尿病兔模型的降血糖作用，发现胰岛素中空栓剂确实能够有效地被肠道吸收，并且发挥降糖作用，这个研究结果与Sritharan Nair等人的研究相符。推测胰岛素栓可以用于作为替代皮下注射胰岛素，特别是在患者针刺恐惧症的情况下栓剂能提高胰岛素治疗的依从性。