槲皮素对大鼠非酒精性脂肪肝炎的治疗作用及其机制

李剑波, 余陈欢, 王志远, 方 杰, 应华忠

(1. 浙江中医药大学药学院, 杭州 310053; 2. 杭州市余杭区第一人民医院药剂科, 杭州 311000; 3. 浙江省医学科学院浙江省实验动物与安全性研究重点实验室, 杭州310013)

·论 著·

槲皮素对大鼠非酒精性脂肪肝炎的治疗作用及其机制

李剑波1,2, 余陈欢3, 王志远3, 方 杰3, 应华忠3

(1. 浙江中医药大学药学院, 杭州 310053; 2. 杭州市余杭区第一人民医院药剂科, 杭州 311000; 3. 浙江省医学科学院浙江省实验动物与安全性研究重点实验室, 杭州310013)

目的 观察槲皮素对大鼠非酒精性脂肪肝炎(NASH)的治疗作用，以及槲皮素对NASH大鼠肝组织核因子-κB(NF-κB)及其下游转录因子表达水平的影响。方法 采用高脂饲料喂食6周，建立NASH大鼠模型。灌胃给予40～160 mg/kg槲皮素治疗4周。采用生化检测仪检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平。采用Western blotting法检测各组肝脏中NF-κB蛋白表达情况。采用RT-PCR技术检测各组肝脏中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素1β(IL-1β) mRNA的表达情况。结果 与高脂模型组相比, 槲皮素各剂量组大鼠血清LDL-C、TC、AST水平显著降低。病理组织学检查结果表明，给予槲皮素治疗后，可明显减轻NASH大鼠肝脏脂肪变性和炎性细胞浸润; 同时, 还可明显降低TNF-α、IL-6和IL-1β mRNA 以及NF-κB p65蛋白的表达，并呈一定的量效关系。结论 槲皮素对高脂饮食诱导大鼠NASH有明显治疗作用，作用机制可能与其抑制肝细胞脂质沉积和调控NF-κB通路有关。

槲皮素; 非酒精性脂肪肝炎(NASH); NF-κB; 炎症反应; 高血脂

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是临床常见的代谢综合征。近年来，随着人们生活水平提高，饮食结构和生活方式逐渐西化，NAFLD发病率逐渐升高。非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatoheptitis, NASH)作为NAFLD临床病理发展过程中的一个亚型, 是NAFLD进展为肝硬化、肝癌的必经阶段[1]。由于我国NAFLD患者基数较大，每年发展为肝硬化的患者不断增加。因此, 探讨NASH的病理机制及防治手段是当前研究重点。目前，比较公认的NAFLD发病机制理论是“二次打击学说”。即一次打击诱发脂肪变性, 随后在应激产生的细胞因子、持续存在的致病因素、肝星状细胞活化等作用下发生二次打击，导致肝脏发生炎症、细胞凋亡以及纤维化等[2-4]。因此，通过对炎症反应的调控，可以最大程度减少脂肪肝的发生、延缓病情进展甚至逆转病程; 炎症反应的调控已成为NASH药物研究的靶点。

槲皮素是最常见的天然黄酮类物质之一，广泛存在于多种蔬菜、水果及药用植物中。成人每日从膳食中摄入的类黄酮物质2/3为槲皮素及其相关的衍生物，且其安全性较高，长期每日摄入l g槲皮素对机体亦无不良影响。研究表明[5]，槲皮素具有广泛的生物学作用，如抗氧化、预防心血管疾病和糖尿病、抗衰老、抗肿瘤、调节机体免疫功能等。一般认为，槲皮素抗氧化损伤的作用机制在于直接清除活性氧(ROS)、螯合过渡态金属离子、抑制低密度脂蛋白及DNA氧化损伤等。最近研究表明[6], 槲皮素在细胞内发挥调节作用时, 很多时候并不完全依赖于其经典的抗氧化能力, 还可能通过选择性地作用于不同位点发挥其调节作用，如减少ROS形成、诱导血红素氧化酶-1(HO-1)蛋白表达、增加总谷胱甘肽(GSH)含量, 减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸消耗等。鉴于槲皮素多靶点、多途径、多层次、整体调节等作用特点, 提示其有可能成为一种理想的NAFLD治疗药物, 因而可能具有较好的临床应用前景。项目组前期研究证明[7], 槲皮素可改善高热量饮食诱导NASH病理变化，但其具体的作用机制尚不清楚。因此, 本实验以炎症干预为切入点, 通过高脂饮食诱导大鼠NASH模型, 探讨槲皮素对大鼠NASH脂质代谢的影响及其机制。

1 材料与方法

1.1 主要仪器

BIO-RAD Model 680酶标仪、ChemiDoc XRS凝胶成像系统、IEF双向电泳系统均为美国BIO-RAD公司产品; 7100日立全自动生化检测仪, 日本日立公司; DC300莱卡图像处理显微镜, 德国莱卡公司。

1.2 实验动物

清洁级雄性SD大鼠，5～6周龄，体质量200～240 g, 由浙江省实验动物中心提供[SCXK(浙) 2014-0001]。动物饲养于屏障动物实验室[SYXK (浙)2014-0003]。室温控制为 22～26 ℃，相对湿度控制为40%～60%。12 h明暗交替光照。饮用高压、消毒纯水，每日饲料足量供给。

1.3 主要试剂

洛伐他丁(批号: 140601), 成都永康制药有限公司; 槲皮素(批号: 6130，纯度＞98%),上海晶纯试剂有限公司; 总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)测试试剂盒, 上海丰汇医学科技有限公司; 大鼠肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素1β(IL-1β)酶联免疫(ELISA)试剂盒，上海拜沃生物技术有限公司; 兔抗核因子-κB(NF-κB) p65多克隆抗体，美国Abcam公司。

1.4 实验方法

1.4.1 分组、给药及建模 取大鼠48只, 随机分为6组，即正常对照组，高脂模型组，阳性对照组，槲皮素高、中、低剂量组，每组8只。给予普通饲料，自由饮水，适应性饲养1周。第二周起，除正常对照组继续给予普通饲料外，其余5组喂食高脂饲料(普通饲料80.5%，蛋黄粉10%，猪油7%，胆固醇2%，三号胆盐0.5%)。连续6周喂养后，可初步形成NASH模型[8]。

于高脂喂食第3周始，阳性对照组每只大鼠按20 mg/kg剂量的洛伐他汀(相当于成人临床的等效剂量)灌胃给予; 槲皮素高、中、低剂量组分别按160 mg/kg、80 mg/kg、40 mg/kg灌胃给予，连续给药4周，每日1次; 正常对照组和高脂模型组给予等剂量生理盐水灌胃。

1.4.2 血液生化指标的检测 麻醉后腹主动脉取血, 3 000 r/min离心10 min，分离血清, 全自动生化检测仪测定血清中TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT和AST含量。采用ELISA法检测血清中TNF-α、IL-1β和IL-6含量。

1.4.3 肝脏组织病理观察 取各组大鼠肝脏中叶部位，4 ℃生理水中漂洗干净后，立即投入质量分数4%的中性甲醛溶液中固定1周，用自动石蜡包埋机包埋，切成5 μm厚的切片。切片经二甲苯脱蜡2次, 每次5 min。再以无水乙醇处理2次, 每次2 min, 以去除二甲苯。体积分数95%乙醇使切片入水2次, 每次2 min, 水洗2 min。苏木素染液浸泡25 min, 水洗5 min。质量分数0.5%伊红染液浸泡2 min。蒸馏水洗1次。体积分数95%乙醇脱水2 min, 无水乙醇脱水2次, 每次2 min。二甲苯透化2次，一次2 min，一次5 min。中性树胶封片。在莱卡光学显微镜下，观察各组大鼠肝组织结构的病理变化, 记录肝组织病变的性质和程度。

1.4.4 荧光实时定量PCR检测 根据 BLAST 行同源分析及Primer Primier 6.0软件设计PCR扩增引物，由上海生工试剂公司合成。大鼠TNF-α引物序列, 上游5'-GGA TCA TCT TCT CAA ACT CG-3'，下游5'-TCA CAG GAG CAA TGA CTC CAAA-3'，扩增产物大小为419 bp; IL-6引物序列, 上游5'-TAC TTC ACA AGT CCG GAG-3'，下游5'-TCC AGA AGA CCA GAG CAG-3'，扩增产物大小为278 bp;IL-1β引物序列, 上游5'-GTT CTG GCTGTG GAG AAG-3', 下游5'-ATT GTG GCT GTG GAG AAG-3'，扩增产物为254 bp; β-actin引物序列，上游5'-CCC ATC TAT GAG GGT TAC GC-3'，下游5'-TTT AAT GTC ACG CAC GAT TTC-3'，扩增产物为150 bp。

利用Trizol方法, 提取各组织样本总RNA。取逆转录产物于实时 PCR仪上进行扩增并检测荧光。反应体系为: SYBR Green Master (ROX) 10 μL, 上游引物(15 μmol/L) 0.5 μL, 下游引物(15 μmol/L)0.5 μL, cDNA 2 μL, 不含DNase和RNase的水7 μL, 共20 μL。PCR反应条件: 94 ℃预变性10 min, 活化Tag酶; 94℃ 15 s, 60 ℃ 60 s, 40个循环结束, 荧光定量读取各组的CT值, 最后采用2-ΔΔCT方法对TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA的表达水平进行定量分析。

1.4.5 Western blotting 检测 取100 mg 肝组织放置于冰上, 加适量裂解液超声匀浆, 4 ℃、4 000 r/min离心20 min, 取上清液测蛋白浓度。取30 mg蛋白煮沸5 min后, 经6%～15% SDS-PAGE电泳, 移至硝酸纤维素膜(NC)上, 在质量分数5%脱脂奶粉-PBST溶液4 ℃封闭过夜, 洗膜后加入免抗大鼠NF-κBp65 (1∶200)和β-actin(1∶500), 4 ℃过夜，然后用HRP标记的二抗(1∶2 000)杂交, 37℃、1 h。在暗室中加 ECL 发光试剂, X线片曝光1～2 min后显影、定影。杂交信号在图象分析系统中进行光密度扫描。以β-actin为内参, 其余组与其相比得到相对量进行定量分析。

1.5 统计方法

实验数据采用SPSS 17.0软件进行统计学处理，所得结果以x-± s表示。各组实验数据先进行卡方正态性检验和方差分析，若符合正态分布和方差齐性，则采用单因素方差分析，多重比较采用LSD法; 若方差不齐性，则进行非参数秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 槲皮素对NASH大鼠血液生化指标的影响

如表1所示，与正常对照组相比，高脂模型组大鼠血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT和AST显著升高(P＜0.01)。与高脂模型组相比，阳性对照组(给予20 mg/kg洛伐他汀治疗)血清TC、AST降低(P＜0.05), 但血清TG、HDL-C、LDL-C和ALT无显著差异(P＞0.05); 与高脂模型组相比, 槲皮素中剂量(80 mg/kg)组和槲皮素高剂量(160 mg/kg)组血清TC、TG、HDL-C、LDL-C和AST显著降低(P＜0.05或P＜0.01)，而血清ALT无显著性变化(P＞0.05)，提示给予槲皮素80～160 mg/kg可降低高脂饮食大鼠TC、TG、HDL-C、LDL-C水平。

2.2 槲皮素对NASH大鼠血清炎症因子表达水平

的影响

如表2所示, 与正常对照组相比, 高脂模型组大鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6含量显著升高(P＜0.01)。与高脂模型组相比, 阳性对照组大鼠血清TNF-α、IL-1α和IL-6含量显著降低(P＜0.01); 槲皮素高、中、低剂量组大鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6含量亦显著降低(P＜0.05或P＜0.01), 并呈一定的量效关系, 提示槲皮素可降低高脂饮食大鼠血清炎症因子水平。

2.3 槲皮素对NASH大鼠肝组织病理变化的影响

正常对照组: 肝细胞结构正常，排列整齐，细胞边界清晰，细胞核圆整而清晰，内无脂肪变性、炎症和坏死(图1A)。高脂模型组: 肝细胞损伤严重，大量肝细胞肿胀、水样变性，胞质内见大小不等的圆形脂滴(即肝细胞脂肪变性)，细胞核被挤向边缘，伴小叶内、汇管区炎细胞浸润及肝细胞点状或片状坏死(图1B)。阳性对照组: 肝脏的损伤程度比高脂模型组减轻，但仍有一部分肝细胞发生脂肪变性，脂肪滴空泡相对较小(图1C)。槲皮素低、中、高剂量组: 肝脏的损伤程度比高脂模型组明显减轻，肝组织有轻度的脂肪性病变，肝细胞肝窦结构较为清晰，肝细胞胞质内脂滴大量减少或消失(图1D～F)。

表 1 各组NASH大鼠血清生化指标含量

2.4 槲皮素对大鼠肝组织TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA相对表达量的影响

如表3所示, 与正常对照组相比, 高脂模型组大鼠肝组织TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA相对表达量显著升高(P＜0.01)。与高脂模型组相比, 阳性对照组和槲皮素给药组TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA相对表达量均不同程度降低(P＜0.05或P＜0.01), 提示槲皮素可抑制高脂饮食大鼠肝组织TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA表达水平。

如图2所示，与正常对照组相比，高脂模型组大鼠肝组织NF-κB p65蛋白表达水平显著升高(P＜0.01)。与高脂模型组相比，槲皮素各剂量给药组NF-κB p65蛋白表达水平均显著降低(P＜0.01)，且呈一定的量效关系，提示槲皮素可降低高脂饮食大鼠肝组织NF-κB p65表达水平。

3 讨论

图 1 槲皮素对NASH大鼠肝组织病理形态学的影响 (HE×200)

表 3 各组大鼠肝组织TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA的相对表达量

图 2 各组大鼠肝组织NF-κB p65蛋白表达情况

槲皮素是目前公认的强效天然抗氧化剂, 其具有多羟基化学结构，可清除机体氧自由基的产生，促进肝细胞抗氧化酶活性; 同时，也是目前公认的热休克蛋白抑制剂，可通过抑制热休克蛋白47而减轻各种外界刺激造成的机体氧化应激[9,10]。此外，还具有抗肿瘤、抗老年痴呆、抗动脉粥样硬化等多种药理作用[11-13]。本实验采用高脂饲料连续饲养的方法诱导大鼠NASH模型。给予NASH模型大鼠连续灌胃槲皮素4周后，与模型组比较，槲皮素能明显减轻肝脏的病理损伤程度，减轻模型大鼠肝细胞脂肪变性及炎症程度，可使肝细胞内脂滴变小、减少。经血液生化检测显示, 槲皮素可显著降低NASH大鼠血清TC、TG、HDL-C、LDL-C和AST含量。该结果与其他作者报道相一致[14-16]，证明槲皮素可通过减少血清TC含量和脂肪沉积等途径改善高脂饮食诱导的大鼠脂质代谢紊乱及脂质过氧化反应，从而发挥治疗NAFLD的作用。

现已研究证实, NF-κB通过调控免疫炎症反应各阶段的许多分子, 包括TNF-α、IL-1β、IL-6、趋化因子、黏附分子等，直接参与肝脏的各种生理病理反应。在NAFLD动物模型和患者中，肝脏NF-κB的表达显著增加，活化的NF-κB可进一步通过诱导纤维化因子、组织诱导型-氧化氮合成酶(iNOS)和环氧合酶(COX2)等基因的表达，加重肝组织细胞炎症损伤、脂肪变性和胰岛素抵抗[17,18]。因此，NF-κB的激活被认为是NAFLD形成的机制之一。本实验结果显示, NASH模型大鼠肝组织中NF-κB蛋白及其下游转录调控因子TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA表达水平显著升高，该结果与前期文献报道相一致[19,20], 证明长期高脂饲料饮食可诱导大鼠肝组织明显的炎症反应。同时, 正常对照组NF-κB表达量很低, 也从侧面说明了NF-κB在病灶的机体细胞中的表达量远远高于正常的机体细胞。给予槲皮素低、中、高剂量治疗干预后, 其肝组织NF-κB蛋白表达水平, 以及血清和肝组织TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA表达量较高脂模型组显著降低，证明槲皮素在降低高脂饲料诱导高血脂的同时，还对肝组织NF-κB及其下游炎症基因的表达具有一定的抑制作用。以上结果表明，槲皮素可通过下调NF-κB通路信号转导及降低血脂两个方面发挥治疗NASH的作用，但其具体的NF-κB转录调控机制尚有待进一步研究。

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Therapeutic Effects and Mechanisms of Quercetin on Non-alcoholic Steatohepatitis in Rats

LI Jian-bo1,2, YU Chen-huan3, WANG Zhi-yuan3, FAN Jie3, YING Hua-zhong1
(1. College of Pharmacy, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China;
2. Pharmacy Department, Yuhang First People’s Hospital, Hangzhou 310018, China;
3. Zhejiang Laboratory Animal Centre, Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310013, China)

ObjectiveTo investigate the therapeutic effects of quercetin on non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in rats, and the effects of quercetin on expressions of nuclear factor-κB (NF-κB).MethodsThe rats were fed with a high-fat diet for 6 weeks to induce NASH. The NASH model rats were given by gavage with quercetin 40-160 mg/kg for 4 weeks. The levels of serum total cholesterol (TC), triglycerides (TG), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) were measured by the automatic blood chemical analyzer. The protein expressions of NF-κB in the hepatic tissues were detected by western blotting while tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-1β (IL-1β) mRNA by RT-PCR.ResultsCompared with control groups, the serum levels of LDL-C, TC and AST were decreased significantly in the quercetin-treated groups. Oral administration of quercetin improved hepatic steatosis and inflammatory cell infiltration effectively in NASH rats, reduced the mRNA expressions of TNF-α, IL-6 and IL-1β, and down-regulated the protein expression of NF-κB, with a dose-dependent trend which can be observed.ConclusionQuercetin had significant therapeutic benefits to prevent NASH through inhibiting hepatic lipid accumulation, that may be works through regulating NF-κB pathway.

Quercetin; Non-alcoholic steatohepatitis (NASH); Nuclear factor-κB (NF-κB); Inflammation; Hyperlipoidemia

Q95-33

A

1674-5817(2017)02-0083-06

10.3969/j.issn.1674-5817.2017.02.001

2016-11-21

国家自然科学基金面上项目(81573591), 浙江省自然科学基金重点项目(LZ17H280001), 浙江省省属科研院所专项计划项目(2014F10033)

李剑波(1985-), 男, 硕士研究生, 研究方向: 降脂中药药理学。E-mail: 15356189099@163.com

应华忠(1968-), 男, 硕士研究生导师, 研究员, 研究方向: 动物模型与比较医学。

E-mail: 13305811319@126.com