DPP-4抑制剂沙格列汀对糖尿病非酒精性脂肪肝的作用研究*

王成剑，黄荣曦，姜英松，余坷坪

(重庆市人民医院(中山院区)内分泌科 400013)

论著·临床研究

DPP-4抑制剂沙格列汀对糖尿病非酒精性脂肪肝的作用研究*

王成剑，黄荣曦△，姜英松，余坷坪

(重庆市人民医院(中山院区)内分泌科 400013)

目的 观察二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂沙格列汀对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的作用及疗效。方法 40例初发2型糖尿病合并NAFLD患者分为沙格列汀组和二甲双胍组，每组20例。在饮食和运动治疗基础上，沙格列汀组给予每天0.005 g沙格列汀，二甲双胍组给予每天0.85～1.70 g二甲双胍。观察两组患者治疗前和治疗后3个月的糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、血压(BP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肝脏CT值及肝脏/脾脏CT比值。结果 治疗后3个月，两组的TG、ALT、肝脏CT值及肝脏/脾脏CT比值较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 在糖尿病合并NAFLD的状态下，沙格列汀对减轻脂肪肝有一定的作用。

沙格列汀；糖尿病，2型；非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)指除外酒精因素所致以肝脏脂肪变性为特征的临床综合征，目前已成为我国第二大肝脏疾病。NAFLD发病与2型糖尿病代谢紊乱密切相关，但其具体机制尚不清楚，其治疗方式也十分有限。

沙格列汀是二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DDP-4)抑制剂。DDP是体内胰高糖素样生长因子1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的降解酶，表达于体内上皮、内皮和淋巴细胞等多种细胞，在肝脏内具有较高的表达，且其在肝脏表达分布范围与γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)和细胞色素P450相似，提示其可能参与肝脏代谢。目前正广泛应用于糖尿病治疗的DDP-4抑制剂可能在NAFLD的治疗中起一定作用。二甲双胍、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂在NAFLD的治疗已有较多的实验研究并获得了比较广泛的认同。现有研究表明，GLP-1类似物艾塞那肽和利拉鲁肽不论是在动物模型和人体研究中都可能在NAFLD的治疗中通过改善氧化应激、脂质重新分布、降酶抗纤等起到治疗作用。但DPP-4抑制剂的治疗是否会对糖尿病伴发的NAFLD具有治疗作用目前尚不确定，且临床研究尚少，本研究希望通过临床观察了解DDP-4抑制剂在NAFLD的治疗中发挥的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2015年7月至2016年1月40例新诊断2型糖尿病合并NAFLD患者。2型糖尿病诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准：患者空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，口服糖耐量试验(OGTI)2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L。同时排除1型糖尿病、特殊型糖尿病及妊娠糖尿病。NAFLD符合2010年中华医学会肝脏病学分会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[1]。脂肪肝诊断标准符合B超检查显示：(1)肝脏普遍增大，肝包膜光滑，肝实质呈点状高回声，肝回声强度大于肾回声强度；(2)肝深部回声衰减；(3)肝内血管回声显示不清；上述3项中具备第1项加第2项或第3项即可诊断为脂肪肝。同时用CT行肝脏脂肪定量检测及计算肝脾比值。排除病毒性或自身免疫性肝炎、过敏体质、酒精摄入量大于每周40 g、严重性肝肾及心脑等器质性疾病等。研究对象均自愿参与研究且签署知情同意书。入选患者分为沙格列汀组和二甲双胍组，每组20例，两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者治疗前基线比较±s)

1.2 方法 二甲双胍组给予二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，每片0.85 g)每日0.85～1.70 g，沙格列汀组给予沙格列汀(百时美施贵宝，每片0.005 g)每日0.005 g。两组均同时采取饮食营养及运动治疗，治疗时间平均3个月。

1.3 观察指标 两组患者分别在治疗前、治疗后3个月检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、三酰甘油(TG)、收缩压(SBP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、肝脏CT值、肝脏/脾脏CT值，记录治疗期间的药物不良反应。血生化指标采用雅培(日本日立7600)全自动生化分析仪检测，采用高效液相亲和层析法检测HbA1c。迈瑞DC-7(日本Aloka a 10)型超声显像仪，行腹部超声检查，探头频率3.5 MHz。CT设备为Philip 64排CT机。

2 结 果

2.1 两组治疗前后各指标比较 治疗后3个月，两组ALT、TG、HbA1c、肝脏CT值、肝脏/脾脏CT值较治疗前均明显改善(P<0.05)，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后各指标比较±s)

2.2 安全性 入选患者在随访期间未出现明显药物不良反应及心血管事件。

3 讨 论

NAFLD发病机制目前尚未完全明了，“二次打击”学说为多数学者接受。“第一次打击”指可逆的肝细胞脂肪沉积(单纯脂肪变性)，胰岛素抵抗(IR)为其主要机制。“第二次打击”指氧化应激及脂质过氧化，导致肝细胞炎症损伤(NASH)。由此可见，IR为NAFLD发生的基础。糖脂代谢的异常对IR发生、发展具重要意义，其中肝脏的局部IR在NAFLD发生中具重要意义。因此探讨肝脏糖脂代谢异常的调节为当前NAFLD的研究热点之一。IR及高胰岛素血症加速肝脏脂肪的变性、炎症和纤维化。NAFLD与2型糖尿病间关联明确，NAFLD是代谢综合征(MS)在肝脏的表现，不同于MS其他病症，NAFLD是2型糖尿病的独立危险因素，可加重IR，进一步导致2型糖尿病的发生。

在糖尿病伴有脂肪肝患者的研究发现，二甲双胍治疗NALFD的机制可能与其通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)及相关级联反应，从而抑制脂肪组织的脂解，调节脂肪因子的合成和分泌，增加外周组织(肌肉和脂肪等)对葡萄糖的摄取，提高外周组织对胰岛素的敏感性，改善细胞氧化应激，从而缓解NAFLD[2-3]。

DDP-4是降解体内肠道分泌的GLP-1的主要酶，目前其抑制剂已广泛用于2型糖尿病的治疗。然而DDP-4不仅参与了糖代谢，它在脂肪代谢、IR等过程中也起着重要作用。相关研究发现，2型糖尿病患者单纯降糖并不能降低DDP-4的活性，但是用二甲双胍或者罗格列酮等胰岛素增敏剂却可以降低其活性[4]。

在动物实验中发现，基因敲除DDP-4的小鼠GLP-1水平升高，减少了血清TG水平和肝脏TG沉积、降低肝酶谱水平[5]及增加胆汁酸转运子的合成[6]；用西格列汀治疗高脂高糖饮食导致的脂肪肝小鼠可以明显减少肝脏TG和肝组织脂肪变性程度[7]。临床研究发现，DDP-4在NAFLD中活性明显升高，有研究者建议将其作为NAFLD新的生物学标记。近年的研究发现，DDP-4可能在NAFLD中起一定作用。最近研究发现，NAFLD患者DDP-4活性和表达高于正常对照，且与IR和糖代谢异常存在密切关系，有研究提议将DDP-4作为NAFLD的新的生物学标记[8]。国内外均有应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物(如罗格列酮、吡咯列酮) 治疗脂肪肝经验，结果显示改善胰岛素敏感性的药物可以有效改善脂肪肝的各项指标[9]。本研究发现，二甲双胍和沙格列汀治疗后患者的ALT、TG、肝脏CT值、肝脏/脾脏CT值均有明显改善。有研究发现西格列汀可以减少糖尿病伴NAFLD患者HbA1c的同时还降低了AST、ALT 和γ-GTP水平；本试验也显示沙格列汀可以改善糖尿病合并NAFLD患者的肝酶谱异常及HbA1c[10]。

由于本研究所选患者病例有限，且目前对于二甲双胍及DPP-4抑制剂对NAFLD的治疗机制目前尚不明确，因此，有必要进行进一步随机、对照、双盲、安慰剂治疗的大规模前瞻性研究以最终明确DPP-4 抑制剂及二甲双胍对2型糖尿病合并NAFLD的治疗作用。

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Effect of saxagliptin on nonalcoholic fatty liver in patients with diabetes mellitus*

WangChengjian,HuangRongxi△,JiangYingsong,YuKeping

(DepartmentofEndocrinology,ZhongshanDranchCourtsofChongqingPeople′sHospital,Chongqing400013,China)

Objective To observe the effect and efficacy of DPP-4 inhibitor saxagliptin on nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in patients with type 2 diabetes mellitus.Methods Forty patients with newly diagnosed with type 2 diabetes complicated with NAFLD were divided into two groups:the saxagliptin group and the metformin group.On the basis of dietary and exercise therapies,the saxagliptin group received 0.005 g of saxagliptin daily and the metformin treatment group received 0.85-1.70 g of metformin daily.The levels of glycosylated hemoglobin(HbA1c),triglyceride (TG),blood pressure (BP),alanine aminotransferase (ALT),liver CT and liver/spleen CT were observed before and 3 months after treatment.Results After treatment for 3 months,the TG,ALT,liver CT and liver / spleen CT of the metformin group and the saxagliptin group were significantly higher than those before treatment(P<0.05).There was no significant difference in the TG,ALT and liver CT values between the two groups(P>0.05).Conclusion In the state of diabetes mellitus complicate with nonalcoholic fatty liver,saxagliptin has a certain effect on relieving fatty liver.

saxagliptin;diabetes mellitus,type 2;nonalcobolic fatty liver disease

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.015

重庆市卫生局医学科研项目(2012-2-189)。 作者简介：王成剑(1977-)，主治医师，硕士，主要从事糖尿病及并发症研究。△

，E-mail：250031678@qq.com。

R587.2

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1671-8348(2017)11-1490-02

2016-11-09

2016-12-25)