NT-proBNP对急性心肌缺血及其相关的早期HFpEF的预测价值

刘星，张冬，王扬淦

· 论著 ·

NT-proBNP对急性心肌缺血及其相关的早期HFpEF的预测价值

刘星1，张冬1，王扬淦1

目的 评估N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）对急性心肌缺血及其相关的早期射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的预测价值。方法 选自2015年9月～2016年4月于武汉大学中南医院心血管内科因胸痛住院的患者309例，按年龄段分为三组：＜50岁、50～75岁、＞75岁；再根据冠状动脉造影结果，分为正常组、不稳定型心绞痛（UA）组和急性心肌梗死（AMI）组。评估纽约心功能分级（NYHA）并检测血清NT-proBNP，超声心动评估左房内径（LAD），探讨NT-proBNP对急性心肌缺血及其相关的HFpEF的预测价值。结果 所有纳入患者一般情况（性别、吸烟、血脂、肝肾功能、血象、合并症等临床因素）无明显统计学差异（P＞0.05）。在不同年龄段，患者NT-proBNP水平与冠状动脉病变程度呈正相关，且病变血管支数越多， LAD越大（P＜0.05）； HFpEF（NYHA Ⅱ～Ⅳ级）患者和正常人（NYHAⅠ级）相比，LAD明显增加（在50～75岁和＞75岁UA组有统计学意义，P＜0.05）。相关性分析表明，在不同年龄段NT-proBNP、LAD与病变支数、HFpEF呈正相关。50～75岁年龄段HFpEF与NT-proBNP的ROC曲线面积为0.947（95%CI：0.918～0.975），当NT-proBNP取值为516.5 pg/ml时，其敏感度为0.886，特异度为0.912。结论 NT-proBNP对急性心肌缺血导致的早期HFpEF具有一定预测价值。

N末端脑钠肽前体；心肌缺血；射血分数保留的心力衰竭

心力衰竭（心衰，HF）是一组临床常见的心血管综合征，可见于左室射血分数正常和左室射血分数下降的患者。左室射血分数正常（LVEF≥50%），即HFpEF，通常认为与心室扩张受限和室壁僵硬度增加相关[1]，其发生原因包括不完全舒张、动脉僵硬度增加导致的左室后负荷增加、心肌肥厚和心肌纤维化等[2]。研究认为，心内膜下心肌缺血不仅仅是左室射血分数下降的心衰（HFrEF）的主要发生机制，也是影响舒张功能不全的重要因素[3,4]。目前HFpEF大多集中于心肌肥厚，关于心肌缺血导致HFpEF的研究较少；因此，本研究拟通过冠状动脉造影术及心脏超声来评估NT-proBNP对急性心肌缺血及其相关的早期HFpEF的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选2015年9月～2016年4月于武汉大学中南医院心血管内科因胸痛住院患者309例。HFpEF诊断标准：根据2014年我国心力衰竭诊断和治疗指南：①有典型心衰的症状和体征；②LVEF正常或轻度下降（≥45%），且左心室不大；③有相关结构性心脏病存在的证据（如左心室肥厚、左心房扩大）和（或）舒张功能不全；④超声心动图检查无心脏瓣膜病，并可排除心包疾病、肥厚性心肌病、限制型（浸润性）心肌病等。纳入患者均符合2011、2013年美国心脏病学学会基金会/美国心脏病学会（ACCF/AHA）和欧洲心脏协会（ESC）及2007年我国发布的相关指南诊断标准，每个患者均行冠状动脉造影检查。排除收缩性心功能不全（LVEF＜45%）、心肌病、心脏瓣膜病、先天性心脏病、重度贫血、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺栓塞、重症感染、妊娠、肿瘤、严重肝肾功能不全、内分泌疾病等患者。

1.2 冠状动脉造影及分组方法 冠状动脉造影术是由富有经验的2位医师共同在配有C臂X线全数字化的心血管造影机（飞利浦Allura Xper FD20血管造影机）的导管室内完成。根据冠状动脉造影结果，每个年龄段再分为三组，正常组、不稳定型心绞痛（UA）组和急性心肌梗死（AMI）组[包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）]，其中正常组42例，UA组127例，AMI组80例。＜50岁组：正常组8例，UA组14例，AMI组20例（STEMI 13例，NSTEMI 7例），平均年龄（43.41±4.12）岁；50～75岁组：正常组28例，UA组83例，AMI组49例 （STEMI 25例，NSTEMI 24例），平均年龄（63.78±6.81）岁；＞75岁组：正常组6例，UA组30例，AMI组11例（STEMI 7例，NSTEMI 4例），平均年龄（79.65±3.56）岁。血管病变支数的确定：根据冠状动脉造影结果，记录左主干狭窄≥50%、左前降支狭窄≥50%、左回旋支狭窄≥50%及右冠状动脉狭窄≥50%的病变血管支数，其中单纯左主干病变记为两支病变。根据血浆NT-proBNP在不同年龄段的参考值，分为三组：＜50岁（＜450 pg/ml）、50～75岁（＜900 pg/ml）、＞75岁（＜1800 pg/ml）。

1.3 检测指标 所有患者入院24 h内完成常规生化、甲状腺功能等相关检查，NT-proBNP为入院后首次静脉血，采用美国强生VITROS 5600生化分析仪化学发光免疫分析法进行检测。心脏超声心动图检查使用飞利浦IE33多普勒彩色超声诊断仪进行。以标准胸骨旁长轴切面采用M型超声测量左房内径（LAD）。双平面Simpson法测量LVEF。上述各值均测量3次取平均值。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0统计软件，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两个独立样本间比较采用t检验；多个独立样本间比较采用方差分析，进一步两两比较采用SNK检验；参数间应用Pearson法进行单因素相关分析；计算ROC曲线下面积来评价该诊断方法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本资料 所选患者按照年龄分层，每组再分为正常组、UA组和AMI组（STEMI和NSTEMI组）。各组患者在性别、高血压和（或）糖尿病等合并症、血脂、肝肾功能、血象、吸烟、体质指数（BMI）等临床因素上均无显著统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 UA组和AMI组患者NT-proBNP水平与冠状动脉病变程度的比较 在各个年龄段，NT-proBNP水平随病变支数的增加而明显升高（表2）。UA组中， NT-proBNP水平在多支病变组高于正常/单支病变组（＜50岁年龄段具有统计学差异，P＜0.05）；在3支及以上病变组高于正常/单支/双支病变组（50～75岁和＞75岁年龄段具有统计学差异，P＜0.05）。AMI组中，各年龄段病变组NT-proBNP均高于正常组（P＜0.05），且在50～75岁年龄段3支及以上病变组NT-proBNP水平高于单支/双支病变组，差异有统计学意义（P＜0.05）。NT-proBNP水平在AMI组较UA组明显升高（＜50岁单支病变组、50～75岁年龄段、＞75岁单支/双支病变组具有统计学差异，P＜0.05）。STEMI患者NT-pro BNP水平与NSTEMI患者相比呈上升趋势，无统计学差异（P＞0.05）。

2.3 LAD与冠状动脉病变程度的比较 在不同年龄段，LAD与冠状动脉病变支数呈正相关（表3）。＜50岁年龄段，3支及以上病变组LAD大于正常和单支病变组，有统计学差异（P＜0.05）。在50～75岁和＞75岁年龄段中，多支病变组与正常组相比，其差异有统计学意义（P＜0.05）；3支及以上病变组LAD显著大于单支病变组（P＜0.05）。

2.4 UA组和AMI组患者NYHA分级与NT-pro BNP水平及LAD的比较 在不同年龄段，NYHA Ⅱ-Ⅳ级和Ⅰ级相比，NT-proBNP水平均明显升高，具有统计学差异（P＜0.05）；LAD亦升高，但仅在50～75岁、＞75岁UA组有统计学意义（表4）。

表1 研究对象的一般临床资料

表2 UA组和AMI组患者NT-pro BNP水平在不同冠脉病变程度中的差异

2.5 NT-proBNP水平、冠状动脉病变程度、HFpEF的相关性分析 在不同年龄段NT-proBNP、LAD与病变支数、HFpEF（NYHA分级）呈正相关（表5）。

2.6 HFpEF与NT-proBNP的ROC曲线 50～75岁年龄段，HFpEF（NYHA分级）与NT-proBNP的ROC曲线下面积为0.947，95%CI（0.918～0.975），当NT-proBNP取值为516.5 pg/ ml时，其敏感度为0.886，特异度为0.912，为判断HFpEF的临界值（图1）。

3 讨论

HFpEF，是一组包括心衰症状和体征的临床综合征，具有正常的LVEF和异常的舒张功能[5]。HFpEF的病理生理包括心室舒张功能不全，心室内压力增高，最终导致肺毛细血管楔压上升[5]。与收缩功能不全相比，舒张功能不全患者可能预后较好，但受限于人口老龄化和病因学治疗，舒张功能不全导致的全因死亡率和发病率与收缩性心衰类似[6,7]。

表3 LAD在不同冠脉病变程度中的差异

表4 UA组和AMI组患者HFpEF NYHA分级与NT-proBNP及LAD的差异

表5 不同年龄段NT-proBNP水平、冠状动脉病变程度、HFpEF的相关性分析

图1 50～75岁年龄段HFpEF与NT-proBNP的ROC曲线

近15年研究表明，除外左室收缩功能，舒张功能同样影响运动耐量，舒张性心衰约占充血性心力衰竭的30%[8]。临床观察发现，与左室肥厚的非心衰患者相比，心肌缺血在HFpEF中的发生率很高[9,10]，急性心肌缺血影响左室舒张，提示心肌缺血在HFpEF的发展中起重要作用。NT-proBNP的分泌变化与心肌缺血的关系已经愈发引起学者的关注。急性缺血可导致短暂的左心室功能不全，刺激心肌细胞生成和释放NT-proBNP，导致血浆NT-proBNP水平升高[11,12]。因此，我们推测NT-proBNP对急性心肌缺血相关的早期HFpEF具有一定的预测价值。

本研究中，冠状动脉造影结果很好地反映了心肌缺血的严重程度，冠状动脉病变支数与舒张功能不全密切相关。LAD是一项与舒张性心衰心功能分级相关的指标[13]，在本研究中，其随冠状动脉病变支数的增加而扩大，且多支病变组与正常和单支病变组相比，具有显著差异，提示急性缺血可导致HFpEF。在不同年龄段，NT-proBNP水平随冠状动脉病变支数而变化，病变越重，NT-proBNP越高，LAD越大，提示NT-proBNP和HFpEF相关。通过相关性分析发现，NT-proBNP和心功能分级呈显著正相关，和既往研究一致，尤其在在50～75岁年龄段[14,15]。虽然NT-proBNP水平与冠状动脉病变支数正相关，但是，即使在同一心功能水平，NT-proBNP在AMI组更高，考虑AMI可导致持续的左心室功能不全和充盈压升高，相对于UA组更明显，提示NT-proBNP能更好地预测缺血。由于NT-proBNP独立于LVEF和左室舒张末期压力，心肌缺血可能直接导致NT-proBNP的释放，而与左室壁张力无关[16]，而心肌梗死更易发生舒张性心衰，因此，NT-proBNP能更好地预测心肌缺血后早期HFpEF的发生。利用ROC曲线分析（AUC：0.947，95%CI：0.918～0.975），在50～75岁年龄段，NT-proBNP诊断HFpEF的临界值为516.5 pg/ml，其敏感度为88.6%，特异度为91.2%。

本研究将所有纳入患者按年龄分组，分析NT-proBNP与冠状动脉病变及HFpEF的关系。国际联合NT-proBNP研究结果显示：由于年龄不同，NT-proBNP用于诊断心衰的最佳阈值也明显不同，在＜50岁、50～75岁、＞75岁3个年龄段中，分别采用450、900、1800 pg/ml作为诊断阈值其总体阳性预测率高达88%[17]。所以，本研究采用3个年龄段进行分析，结果发现在50～75岁最有意义。在＜50岁人群中，尽管冠心病有年轻化趋势，但总体发病率较低，其中大多数为AMI合并收缩性心衰；在＞75岁人群中，纳入患者也较少，主要是因为老年人通常合并症较多，且极易发生收缩性心衰。因此，对患者进行年龄分层，可排除年龄本身对NT-proBNP的影响，这也与大部分研究选择中老年患者作为研究对象具有一致性[18]。

本研究发现，NT-proBNP可以预测急性心肌缺血导致的早期HFpEF发生，尤其在50～75岁年龄段，其对心肌缺血具有更早的预测价值。但由于本研究是一个小样本、回顾性、观察性的单中心研究，除了LVEF和LAD，其他与舒张功能相关的指标未纳入本研究，具有一定的局限性。上述结论需要更多的临床资料来证实。

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本文编辑：阮燕萍

Early predictive values of NT-proBNP for acute myocardial ischemia related heart failure with preservedejection fraction

LIU Xing*, ZHANG Dong, WANG Yang-gan.*Department of cardiology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, 430071, China.

WANG Yang-gan, E-mail: ygwang2013@163.com

s]Objective To evaluate the early predictive values of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) for acute myocardial ischemia patients related heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Methods Three hundred and nine hospitalized patients with chest pain in cardiovascular department of Zhongnan Hospital of Wuhan University from September 2015 to April 2016 were enrolled and divided into three groups: ＜50 years, 50～75 years, and ＞75 years. Among each group, all patients were further divided into normal group, unstable angina pectoris (UA) group, and acute myocardial infarction (AMI) group according to the results of coronary artery angiography. The predictive values of NT-proBNP for acute myocardial ischemia related HFpEF were evaluated by serum NT-proBNP levels, left atrial diameter (LAD), and New York Heart Association (NYHA) cardiac functional grading. Results There is no significant difference in basic condition (including a variety of clinical factors, such as gender, smoking, serum lipid metabolism, liver and renal function, blood routine test and complications) among all included patients (P＞0.05). The serum NT-proBNP levels were positively correlated with severity of coronary arteries in both UA and AMI group among all ages. The greater the number of lesion vessels, the greater the LAD (P＜0.05). And the more coronary artery lesions indicated more significant increase in serum NT-proBNP (P＜0.05). In UA and AMI groups, LAD was obviously increased in patients with HFpEF (NYHA class II-IV) compared with normal people (NYHA class I), but it is only significantly different in 50-75 years, and ＞75 years UA groups (P＜0.05). The result of correlation analysis showed that, the serum NT-proBNP levels and LAD were positively correlated with coronary artery lesions and HFpEF in different age groups. In 50-75 years' group, the area of NT-pro BNP under ROC for predicting HFpEF was 0.947 (95%CI: 0.918～0.975), and the corresponding cutoff point was 516.5 pg/ml with 0.886 of sensitivity and 0.912 of specificity. Conclusions NT-proBNP plays a crucial role in the early prediction of acute myocardial ischemia and relevant HFpEF.

NT-proBNP; Myocardial ischemia; HFpEF

R541.61

A

1674-4055(2017)03-0309-05

1430071 武汉,武汉大学中南医院心血管内科

王扬淦,E-mail:ygwang2013@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.03.15