肝细胞癌患者外科手术根治术后生存分析

张 杰，段伯焕,朱功兵

肝细胞癌患者外科手术根治术后生存分析

张 杰，段伯焕,朱功兵

目的 探讨肝细胞癌（HCC）患者行外科手术切除后5年生存情况的独立影响因素。方法 收集我院2008年10月～2010年10月收治的112例接受外科手术治疗的HCC患者的临床资料，行腹部CTA检查，观察患者相关临床指标，运用Cox风险比例回归模型进行单因素和多因素分析，得出独立影响因素，运用Kaplan-Meier法和Log-Rank检验比较这些因素在生存曲线分布上的变化情况。结果 多因素Cox回归模型分析结果显示，微血管浸润、肿瘤数目、肿瘤大小、肿瘤细胞分化程度和术后行肝动脉灌注化疗栓塞术（TACE）为影响此类患者生存情况的独立影响因素，其OR值分别为2.61、2.57、2.01、1.37、0.31，Kaplan-Meier法和Log-Rank检验显示38例TACE治疗组1 a、3 a、5 a累计生存率分别为90.6%、83.2%、80.5%，显著高于74例未行TACE治疗组的88.2%、41.5%、30.9%（P＜0.05）。结论 肝癌根治术后给予TACE治疗可提高HCC患者生存率，延长生存期，有助于改善患者预后。

肝细胞癌；外科根治术；生存分析；Cox回归模型；肝动脉灌注化疗栓塞术

HCC是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，每年新增病例高达56万例[1]，其中半数以上的HCC发生在中国，全球每年由于HCC的死亡人数约为60～70万[2,3]，其中中国每年因HCC死亡的人数约为36万[4]。对于早期HCC患者首选和最有效的治疗方法为肝癌切除术和肝移植术[5,6]，但因缺乏肝源使肝移植术广泛开展受到限制，因此肝癌切除术仍然是目前最主要的根治性治疗手段之一。其他治疗包括射频消融、介入治疗、免疫增强、分子靶向治疗、传统医药、病因治疗作为补充手段，可进一步提高患者生存率。由于HCC患者术后有较高的复发和转移率，而且术后出现的癌灶多位于肝内，区域性治疗可能是一种较全身治疗更为有效的措施[7]，其中，经肝动脉化疗栓塞术（TACE)是目前最为推崇的一种局部治疗手段，能提高治疗疗效。使用TACE治疗的目的，一方面，在手术后行TACE治疗可在残肝保持较高的药物浓度，起到阻断肿瘤血供和侧支循环的建立，杀灭或抑制可能存在的残癌和癌前病变；另一方面，在辅助性TACE治疗过程中行肝动脉造影及其CT检查是目前早期发现残癌和早期复发的最敏感手段[8]，可对术后残癌或早期复发灶进行及时的诊治，起到早期诊断、早期治疗的双重作用[9]。对于外科根治术后的HCC患者是否需要在早期接受TACE治疗，目前仍处于探索阶段，尚缺乏大量循证医学证据和大样本的随机对照研究评价[10,11]。本文对围手术期HCC患者相关临床指标进行分析，找出对HCC患者术后5 a生存有显著性意义的指标，为提高患者的生存质量寻找努力的方向。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择我院2008年10月～2010年10月期间行肝癌外科根治术治疗的HCC患者112例，所有患者术后经病理学检查结合患者术前腹部CTA检查和肿瘤标记物检测明确诊断为HCC，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变，肝功能Child A级或B级。肿瘤无淋巴结和远处转移，无大血管和周围脏器侵犯。多发性肝癌癌结节少于3个，且局限在肝脏的一段或一叶内。排除合并其他恶性肿瘤、失代偿期肝硬化、肝功能Child C级、合并有心血管疾病和呼吸系统疾病患者。

1.2 血清HBV和HCV标志物检测 采用酶联免疫吸附法检测血清乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒标志物（上海科华生物工程股份有限公司)。

1.3 腹部CTA检查 使用Siemens128排CTSOMATOM Definition Flash检查。观察时间以首次在本院行手术治疗开始，以5年为观察截止点，转归包括生存、失访（患者失去联系，根治术后5年内生存结局无从知晓，其生存时间截止点为最后一次入院复查时间）和死亡，记录患者年龄、性别、肝病病因、围术期肝功能、肾功能、血常规、凝血功能、血脂、肿瘤标记物、腹部CTA检查、术后病理学检查报告和TACE治疗情况。

1.4 手术方法 按肝癌根治性手术适应证的标准判断，肿瘤是可切除的。对癌栓位于肝段以上小的门静脉分支内，则在切除肝癌的同时连同该段门静脉分支一并切除。

1.5 统计学处理 应用SPSS 19.0软件进行统计分析。首先运用Cox回归分析对所有相关因素进行单因素分析，然后对单因素分析有统计学意义的指标进行Cox回归多因素分析，采用最大似然比前进法，P＜0.05为具有统计学意义，得出对患者预后有显著性影响的因素，运用Kaplan-Meier法和Log-Rank检验比较某些因素在生存曲线分布上的变化情况。

2 结果

2.1 研究对象的一般资料 在112例肝癌患者中，男性80例，女性32例；年龄为35～64岁，平均年龄为52±8岁。单发性肿瘤患者48例（43%），多发性肿瘤患者64例（57%）；术后行TACE治疗患者38例（34%），未行TACE治疗患者74例（66%）；在术后随访5年，生存时间为8～60个月，平均生存时间为25个月，5年内死亡50例（45%），生存59例（53%），失访3例（2%）。

2.2 单因素Cox回归分析 结果显示，在31个相关指标中，肿瘤包膜、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、总胆固醇、微血管浸润（MVI）、肿瘤数目、肿瘤大小、肿瘤分化程度、术后TACE等对HCC患者术后生存和预后有影响（P＜0.05），而年龄和性别则无显著影响（P＞0.05，表1）。

2.3 多因素Cox回归分析 将单因素分析有显著性意义的10个相关因素代入多因素Cox风险回归模型进行分析，在校正和控制混杂因素后，筛选出对HCC患者术后5年生存有显著性影响的预后因素有5个：即肿瘤大小、肿瘤数目、微血管浸润、肿瘤细胞分化程度是增加患者5年死亡风险的独立危险因素（其相对危险度OR值分别为2.01、2.57、2.61、1.37），术后TACE治疗成为降低患者5年病死率的独立保护因素（其OR值为0.31，P＜0.05），而其余在单因素Cox回归分析中有统计学意义的指标在多因素Cox回归分析中则无显著性意义（表2）。

表1 影响HCC患者术后5年生存的Cox回归单因素分析

2.4 应用Kaplan-Meier和Log-Rank检验生存分析 显示术后TACE治疗组和非TACE治疗组患者5 a累计生存率和生存曲线分布具有显著性差异，TACE治疗组各阶段累计生存率和中位生存期均明显高于非TACE治疗组（P＜0.05，图1）。

表2 影响HCC患者术后5年生存的Cox回归多因素分析

图1 术后TACE组与非TACE组生存曲线分布 术后行TACE治疗患者1 a、3 a、5 a累计生存率分别为90.6%、83.2%、80.5%，未行TACE治疗组累计生存率分别为88.2%、41.5%、30.9%，两组各阶段累计生存率差异显著

3 讨论

本研究涉及HCC患者112例，5 a生存率达到53%，提示该组行手术切除患者适应证选择较为规范。

我们将围手术期诸多临床因素纳入统计分析，在校正和控制混杂因素后，最后发现肿瘤大小、肿瘤数目、微血管浸润、肿瘤细胞分化程度是增加患者5年死亡风险的独立危险因素，术后TACE治疗是HCC患者术后5年生存情况的保护因素，与当前国际上主流研究关于影响肝癌切除术后生存情况的预测指标结果完全一致。

MVI为HCC患者术后5年生存情况的独立预测因子。MVI的准确定义为术后病理学检查发现镜下有癌栓。肝癌是血供丰富的肿瘤，易发生血管侵犯，而术后镜下发现MVI预示着肝内已出现微小转移灶，这些微小转移灶是造成术后复发的主要原因。因此，镜下发现MVI提示此类患者预后差[7-9]，而我们经Cox多因素分析发现MVI作为独立影响指标，它的出现是造成此类患者预后差的原因之一。

大肝癌和肝内多发性肿瘤患者常常伴随着术后较高的复发率和转移率。由于大的肿瘤有较高侵袭性，有研究显示5 cm以上的大肝癌在切除术后即使病理检查发现手术切缘肿瘤细胞阴性，但仍常能观察到肿瘤的微卫星灶及镜下血管侵犯，且大肝癌术后发生肝内转移和门静脉或腔静脉侵犯的概率较高，多发性肿瘤患者除外少数为多中心起源，大多数为肝内转移所致，手术很难达到根治性效果[7,8]。

在手术切除HCC后5 a生存率分析中，相对于Child-Pugh A级患者，肝功能B级患者似乎有更低的生存率，但Cox单因素和多因素分析结果显示，肝脏储备功能似乎不会影响患者5 a生存率，我们考虑由于中国多数HCC患者同时是慢性乙型肝炎患者，随着抗病毒治疗的实施，肝硬化程度存在不同程度的改善，因此最初的肝功能分级可能并不能代表后续的肝功能储备状态。

TACE治疗被广泛的用于那些不能手术切除的肝癌患者的姑息性治疗。关于肝癌术后是否行辅助性TACE治疗，尚有争议，尚缺乏大规模的RCT和循证医学证据支持。反对的意见大多认为介入治疗可能进一步降低患者免疫功能，造成不同程度的肝功能损害，从而可能促进肿瘤的复发和转移，降低肝癌患者的生存率[9～11]。近年来，随着TACE治疗技术的改进，包括大幅度减少甚至不用造成肝脏损伤的化疗药物、高选择性血管栓塞、更加优化选择获益患者等，有效降低了介入治疗的肝脏损伤程度。目前，对于HCC根治术后行预防性TACE治疗持肯定性观点的报导在增加。国内外研究报道[12-15]在患者肝功能良好的情况下，TACE治疗安全、有效，可有效提高患者的无瘤生存期和总生存期。吴孟超等认为[16]术后综合治疗是巩固肝癌根治术疗效的关键，术后1～2个月内行预防性TACE有助于减少近期复发率，但多次TACE可加重对肝脏的损害，可能对术后生存无益[17～19]。

在我们的多因素Cox分析中，根治术后行TACE治疗为影响HCC根治术后患者5 a生存情况的独立保护因素，其OR值达0.26，相当于术后未行TACE治疗患者5年内死亡的风险是TACE治疗组的3.85倍，患者获益的统计数据相当可观，而且我们从Kaplan-Meier生存曲线可以直观地看出TACE治疗组与非TACE治疗组生存曲线分布具有显著性差异，TACE治疗组各阶段累计生存率和中位生存期明显高于非TACE治疗组，进一步说明了术后行预防性TACE的重要性。基于以上研究结果，我们认为关于根治术后是否行TACE治疗应权衡利弊，应根据患者的具体情况选择个体化的治疗方案。若无TACE治疗绝对禁忌证，术后至少行1次TACE治疗，对于大肝癌、多发性肿瘤、微血管侵犯这些危险因素较多的患者更应该增加随访频率，至少行3次TACE治疗。

在手术切除肝癌后，给予适当的TACE治疗可有效提高HCC患者术后生存率，延长生存期，有助于改善患者预后。

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（收稿：2016-08-20）

（本文编辑：陈从新）

Affecting factors of survival of patients with hepatocellular carcinoma after radical surgical resection

Zhang Jie，Duan Bohuan，Zhu Gongbing.DepartmentofEmergency Surgery，FirstTeaching Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi，830000，Xingjiang Uyghur Autonomous Region，China

Objective To investigate the independentaffecting factors ofsurvivalofpatients with hepatocellular carcinoma （HCC）in five years after radical surgical resection.Methods A total of 112 patients with HCC after radical surgical resection in our hospital between October 2008 and October 2010 were enrolled in this study.Possible prognostic risk factors were obtained through clinical observation.Then，the univariate and multivariate survival analysis were performed using Cox regression model.Based on the multivariate analysis results, we compared the changes of survival curves between independent factors using Kaplan-Meier method and Log-Rank test.Results Multiple Cox regression analysis showed that there were five independent factors affecting the prognosis of patients with HCC in five years after radical surgical resection，which were microvascular invasion（MVI），the mass oftumors，the maximum diameters oftumors，histologicaldifferentiation，transcatheterarterial chemoembolization（TACE），and the OR were 2.61，2.57，2.01，1.37 and 0.31，respectively.Kaplan-Meier method and Log-Rank test results showed the cumulative survival rates at 1 a,3 a and 5 a in 38 TACE-treated patients were 90.6%，83.2%and 80.5%，much higher than 88.2%，41.5%and 30.9%，respectively，in 74 patients without TACE treatment（all P＜0.05）.Conclusions The TACE treatment can improve the prognosis of patients with HCC in five years after radical surgical resection.

Hepatocellular carcinoma；Radical surgical resection；Survival analysis；Cox regression model；TACE

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.024

830000乌鲁木齐市 新疆医科大学第一附属医院急诊外科（张杰，朱功兵)；解放军第474医院23临床部（段伯焕)

张杰，男，39岁，大学本科，主治医师。主要从事肝癌临床诊治研究。E-mail：15099171693@163.com

朱功兵 ，E-mail：702577257@qq.com