促进急性心肌梗死早期侧枝循环形成的细胞因子

张亚如

（山西医科大学，山西 太原 030000）

促进急性心肌梗死早期侧枝循环形成的细胞因子

张亚如

（山西医科大学，山西 太原 030000）

早期侧枝循环的形成对急性心肌梗死患者意义重大，现阶段对促血管新生因子的研究也已成为心血管领域研究的热点。本文主要就目前发现的能够促进急性心肌梗死早期侧枝循环形成的相关细胞因子进行概述。

急性心肌梗死；侧枝循环；血管新生；细胞因子

1 急性心肌梗死早期侧枝循环形成的意义

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）因冠状动脉急性闭塞引起，以突发、高病死率为特点，尤其对于ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者而言，心肌梗死面积是决定远期预后的最重要因素，如果能在心肌梗死早期有效增加缺血区的血液灌注，将会对AMI患者的预后产生深远影响。研究发现，正常人群的心肌中存在一些潜在的微小交通血管,当心肌缺血时这些血管开放变粗，形成有血流功能的侧枝循环[1]。侧枝循环形成的时间目前存在争议,由Rentrop[2]和Schwartz[3]的研究我们推测，AMI者的侧枝存在早期开放和慢性形成的不同机制，且存在个体差异。而对于AMI患者而言,仅有在早期尤其是12h内出现的侧枝循环才会对心肌起到可能的保护作用。上世纪90年代初,研究发现一些生长因子具有加速侧技循环建立的作用,人为增加心肌局部生长因子的浓度有望成为一种治疗心肌梗死的有效方法。

2 影响AMI早期侧枝循环形成的细胞因子

2.1 血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF） VEGF作为血管生成因子大家族的一员,因其具有促血管内皮细胞有丝分裂的活性而命名。VEGF家族共有7个成员，VEGF-A到-F及胎盘生长因子，他们形成一个复杂的网络调控血管系统的修复及重构。VEGF的转录受到多种外部因子的调节，包括各种生长因子、促炎细胞因子、激素和细胞应激等，缺氧是目前最明确的促进其合成释放的因子。VEGF的主要生物学功能为：(1)促有丝分裂活性，选择性地促进内皮细胞增生、迁移、分化及存活,抑制其老化和凋亡,进而促进血管新生；(2)增加血管渗透性,部分外渗的蛋白形成纤维蛋白原,支持内皮细胞生长,为新生毛细血管网的建立提供营养。研究表明，VEGF蛋白及受体是血管化的关键分子[4]，VEGF已成为一种公认的促进血管新生的细胞因子。

2.2 碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,bFGF） 成纤维生长因子是动脉形成作用中研究最明确的一种生长因子，对血管的渗透性很小，但可以显著促进细胞的增殖和迁移，其活性受其受体的表达及组织分布的调控，其中bFGF是参与血管新生的重要生物活性物质。冠状动脉内注射外源性bFGF,可以减小梗死面积,促进梗死区小动脉和毛细血管的新生。Tapon等[5]认为,bFGF的促平滑肌细胞增殖作用可能会促使血管再狭窄，但国内外多数报道认为bFGF无此作用[6],当然这与所用bFGF的剂量有关。李易、张小勇等的实验结果提示,心肌内注射bFGF基因能促进缺血心肌内血管新生并引起血管重塑,但无引起血管进一步狭窄的证据，这有可能成为一种新的冠心病治疗方法[16]。

2.3 Apelin Apelin是1998年Tatemoto等从牛胃分泌物中提取出来的一种小分子多肽，是血管紧张素I型受体相关蛋白APJ的内源性配体。研究表明，Apelin-APJ具有扩张血管和正性肌力[7]作用，在高血压、心衰、心肌缺血等疾病的发生发展过程中起着一定作用。近年来发现Apelin信号对血管的形成有重要作用。有证据表明[17],在早期生长阶段Apelin是一个强大的血管生长和内皮细胞增值的刺激因子，在新的血管形成期间APJ表达上调,在血管稳定后表达下降。王孝东[17]通过大鼠心肌缺血模型亦发现，Apelin能明显促进血管内皮细胞的增值、迁移和血管腔形成，外源性给予Apelin能明显减小心肌梗死面积，增加微血管密度，改善心脏功能。这就意味着Apelin也许在治疗缺血性血管疾病方面有潜在作用。

2.4 Cathepsin L Cathepsin L属于组织蛋白酶家族中的半胱氨酸蛋白酶一族，广泛分布于各种组织细胞的溶酶体中,具有强大的降解细胞外基质的功能，而新生血管的生长和侧枝循环的建立都起始于细胞外基质的降解。Cathepsin L对人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs）的增殖没有明显作用,但在细胞的迁移/侵润中发挥至关重要的作用,能够明显的促进和加强内皮细胞的血管新生能力[8]，抑制Cathepsin L的表达则无法形成血管样结构[9]。可见，Cathepsin L在促血管新生上起着重要的作用。Liu等人发现血清Cathepsin L与心肌梗死相关,也许可以作为心肌梗死和重修饰的一个指标[10]。目前,Cathepsin L在细胞迁移中发挥作用的机制尚不明确，也许与激活细胞凋亡的主要蛋白酶Caspase有关，具体机制尚需进一步研究。

2.5 TLR2（toll-like receptor-2） TLR2是跨细胞膜结构识别受体家族中的重要成员,在机体炎症、免疫反应和肿瘤发生中发挥重要的角色[11]。在体外实验中,许逸飞等人[18]通过人工合成的TLR2特异性激动剂Pam3CSK4作用于HUVECs，证明了TLR2信号通路激活后促进了内皮细胞的迁移能力，并能增强HUVECs对淋巴细胞的通透性。Mersma[12]和Ha[13]的研究证实TLR2信号通路在急性缺血损伤后的血管生成和功能恢复上发挥着重要作用。Grote等报道了TLR2的配体可以通过TLR2/6依赖途径诱导内皮细胞和单核细胞释放粒-巨噬细胞集落刺激因子,从而诱导血管新生的发生[14]。而在组织缺血损伤的基因治疗中，TLR的表达可以影响基因表达的转染效率和表达水平，故通过TLR配体来调节TLR信号通路以促进血管新生将成为缺血损伤后血管再生治疗的重要应用。

2.6 C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3（C1q tumor necrosis factor related protein-3,CTRP3） CTRPs家族是一种高度保守的脂联素同源异构物家族，其中CTRP3是最新发现的重要一员，在多种组织细胞中均有表达，而在人类骨肉瘤细胞中CTRP3的mRNA水平是上调的。孙阳研究发现[19]，CTRP3可以在体外促进HUVECs的增殖及迁移，但并不显著促进形成新生血管，而在体内可显著激活缺血心肌 Akt信号分子，增加 HIF1-α及 VEGF的表达。我们知道，内皮细胞为心机细胞供血供氧，保护心肌细胞的排列及存活，心肌细胞也可反过来影响内皮细胞的功能，CTRP3正是通过增加二者之间的对话来促进血管化的。CTRP3也许可以成为新的心梗治疗靶分子，促进生成稳定的有功能的血管，改善心肌功能，延缓心衰的发生。

2.7 生长分化因子15(growth differentiation factor-15，GDF-15） GDF-15是转化生长因子β超家族中的成员之一,一般情况下仅在胎盘、前列腺当中表达稍高，当机体出现损伤、缺氧、或在某些细胞因子的刺激下,在其他组织器官也会表达出来。比如心脏在活性氧、促炎症因子、模拟缺血及机械牵拉等刺激下，GDF-15表达显著增加，并能够拮抗不同的凋亡刺激，保护心肌缺血-再灌注损伤，防止梗死后心肌重构,对心肌有潜在的保护性能。目前已有临床试验表明GDF-15浓度与冠脉侧枝形成呈正相关［15］，实验发现GDF-15基因敲除小鼠在心肌缺血/再灌注后的梗死面积更大，心肌细胞的凋亡更多，侧枝血管的数量更少。上述实验提示GDF-15对冠脉侧枝形成起促进作用，这种促进血管新生作用使其在冠心病领域的应用有相当广阔的前景。

3 讨论

血管新生是涉及多个因素相互作用的过程，单因素的临床应用必然有其局限性，例如出现高血压、水肿等各种副作用，并有引起视网膜病变和诱发肿瘤的风险，应用过程中的耐药性也是亟待解决的问题。因此，在启动血管化治疗方案临床试验前，需要更加透彻地理解血管化的生物学过程，对生长因子的副作用进行仔细筛查，选择有效的给药途径，合适的生物制剂和试验终止点。本文的总结可能存在遗漏，而且还会有新的促血管新生因子不断出现。目前治疗性调节血管化方案尚不成熟，但应用前景广阔，未来对于新生血管的治疗也将会是细胞因子、基因、干细胞等多方面的协同治疗过程。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.03.097