醋酸泼尼松龙的合成

曾爱民

摘 要：本文以I为起始原料，通过双键溴化、还原脱溴、溴代和置换反应生成醋酸泼尼松龙。方法收率高，操作简单，适合工业生产。

关键词：醋酸泼尼松龙；合成；方法

中图分类号：R781 文献标识码：A

醋酸泼尼松龙是泼尼松龙的醋酸酯，英文名Prednisolone Acetate，化学名为：11β，17α，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，醋酸泼尼松龙为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦，在甲醇、乙醇或三氯甲烷中微溶，在水中几乎不溶。分子结构如图1所示。

醋酸泼尼松龙为糖皮质激素类药物，外用于治疗过敏性、非感染性皮肤病和一些增生性皮肤疾患。如皮炎、湿疹、神经性皮炎、脂溢性皮炎及瘙痒症等。用于过敏性与自身免疫性炎症疾病，胶原性疾病。如风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、肾病综合症、血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性皮炎、无疱疮神经性皮炎、类湿疹等。目前有很多关于醋酸泼尼松龙复配制剂和新剂型的研究报道。同时，醋酸泼尼松龙还是合成泼尼松龙和其他甾体药物的重要中间体。

目前合成醋酸泼尼松龙的工艺有生物转化和化学合成两类方法，常见的路线主要为醋酸氢化可的松生物脱氢法，但生物转化法转化率较低，一般不超过80%，转化后提取纯化困难，生产周期长，影响因素多，结果不稳定。李金禄等报道了了一种合成醋酸泼尼松龙的方法，通过溴化、脱溴、上碘、置换合成了醋酸泼尼松龙。但是其中还原步骤使用了铬，造成重金属残留；另外，碘代的成本较高，中间体不稳定，容易分解，必须在氮气下避光保存；期间中间体多次进行分离，操作复杂，不利于大规模工业生产。

针对历史上醋酸泼尼松龙的合成方法上的不足，我们选择式（I）结构的化合物17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为起始物，经过溴化、还原、溴代和置换反应，可以得到泼尼松龙醋酸酯。

反应方程式如图2所示。

1.实验部分

1.1 实验方法

向三口瓶中加入原料（I）10g和50mL丙酮、20mL冰醋酸，搅拌，降温至0℃，在30min内加入溶解了9g NBS的丙酮30mL，在5℃～10℃下反应2h。蒸出丙酮。然后加入30mL～50mL乙醚，缓慢加入锌粉，在室温下进行还原2h。TLC反应结束后继续搅拌15min。

向反应器1中加入0.2g催化剂AlCl3，-5℃～0℃下搅拌，30min内缓缓加入包含溴5.5g的乙醚溶液30mL；保持反应温度不变，反应2h。加入氢氧化钠调节pH到中性，则锌盐生成沉淀析出，将溶液过滤除去不溶物，以丙酮洗涤沉淀，向滤液中继续加入氢氧化钠14g、三乙胺3mL并加热回流反应3h。搅拌下以盐酸调节pH至中性，将反应物过滤，滤液倾入1200mL冰水中，过滤，洗涤，减压干燥后获得白色粉末11.0g，总收率89%，HPLC积分计算纯度为99.3%。

1.2 结果与讨论

以式I化合物为原料，进行溴化，制备式II化合物，所述溴化过程可以使用有机合成中溴化双键可以为二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺，优选N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）。制备式III化合物，所述脱溴过程可以使用具有选择性的还原剂和还原条件，所述试剂和条件下羰基和羰基α位的双键不被还原。每步中甾体化合物都几乎定量地转化，副产物和其他试剂溶于水，产物醋酸泼尼松龙不溶于水，因此后处理工艺极为简单，只需调节反应液pH到中性，过滤。滤液加入水中，过滤，洗涤沉淀，即可获得醋酸泼尼松龙。本工艺反应步骤少，收率高，在同一反应器中即可完成，原料成本低，物料利用率高，无须分离纯化中间体，产品的分离纯化操作简单，适合工业生产。

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