DNA甲基化与生长抑制研究进展

刘爱梅，郭 璞，陆启荣，戴梦红，袁宗辉，王 旭*

(1.华中农业大学动物医学院，湖北武汉 430070；2.华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU)，农业部食品兽药残留检测重点实验室，湖北武汉 430070)

DNA甲基化与生长抑制研究进展

刘爱梅1,2，郭 璞1，陆启荣2，戴梦红1,2，袁宗辉1,2，王 旭1,2*

(1.华中农业大学动物医学院，湖北武汉 430070；2.华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU)，农业部食品兽药残留检测重点实验室，湖北武汉 430070)

DNA甲基化作为重要的表观遗传修饰，主要发生在CpG岛，通过DNA甲基化转移酶催化完成。DNA甲基化调控基因表达，在细胞分化、遗传印记和肿瘤的治疗等方面起着重要作用。论文概述了DNA甲基化基本概念，总结了DNA甲基化在生长抑制中的作用机制，包括降低生长相关激素的表达，阻滞细胞周期的进程，诱导细胞凋亡，阻止血管生成及抑制或激活DNA甲基化转移酶的表达和活性，展望了DNA甲基化在揭示人类疾病机制，促生长药物和抗癌药物的研发等方面的发展前景。

DNA甲基化；生长抑制；生长激素；DNA甲基化转移酶；microRNA

近年来，饲料污染、抗生素滥用和代谢病等因素造成的动物生长抑制普遍存在，给畜牧业带来巨大经济损失。此外，在癌症的治疗中，癌细胞的生长抑制也是一大热点。在生长抑制的分子机制中，DNA甲基化起着重要作用。研究发现，与动物生长有关的激素及其受体如生长激素(growth hormone,GH)及生长激素受体(growth hormone receptor,GHR)的表达受DNA甲基化的影响[1]。复发性结直肠癌中，有4787个显著差异甲基化基因，大部分的高甲基化基因参与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路来调节细胞凋亡，低甲基化基因参与了PI3K-AKT信号通路和细胞增殖过程，进而调节细胞的生长[2]。因此可以推测异常的DNA甲基化在生长抑制中扮演重要作用。本文就DNA甲基化及其与生长抑制的研究进展做一综述。

1 DNA甲基化

DNA甲基化即在DNA甲基化转移酶(DNA methyltransferases,DNMTs)作用下，S-腺苷甲硫氨酸(s-adenosylmethionine,SAM)提供的甲基与胞嘧啶共价结合的过程。 DNA甲基化主要发生在CpG岛的胞嘧啶上。哺乳动物中DNMTs主要分为DNA甲基化转移酶1 (maintenance methyltransferase,DNMT1)，DNA甲基化转移酶3a (DNA methyltransferases 3a,DNMT3a)，DNA甲基化转移酶3b (DNA methyltransferases 3b,DNMT3b)。DNMT1的作用是维持DNA甲基化，DNMT3a、DNMT3b可能调控细胞生长分化[3]。通常，DNA甲基化可负调控基因的表达。DNA甲基化阻止转录因子与基因启动子结合，使基因转录水平降低，故基因的高甲基化沉默基因的表达，基因低甲基化上调基因的表达水平。此外，DNA甲基化可能改变染色质成分之间的力学性能，进而引起染色体结构改变来抑制基因转录。DNA甲基化在胚胎生长发育、肿瘤的发生及基因印记、基因组的结构稳定等方面起着重要作用。

DNA甲基化与许多疾病的发生、发展密切相关。近年来发现，DNA的异常甲基化与生长抑制有关，如胚胎的生长发育，病变细胞如肿瘤细胞的生长抑制。此外，外界刺激如药物也可能通过DNA甲基化引起细胞生长抑制。在癌症的治疗中，原癌基因的高甲基化与抑癌基因的低甲基化可引起癌细胞生长抑制，这为控制相关癌症的发生、发展提供了科学依据。

2 DNA甲基化与生长抑制

机体生长发育是指细胞形态、体积上的增大及组织脏器功能上分化和完成的过程，其中生长激素轴起着重要作用。研究发现，DNA甲基化与动物生长缓慢及胚胎发育迟缓有关。此外，与癌细胞生长相关基因异常甲基化可通过阻滞细胞周期进程，诱导细胞凋亡，阻止新血管的生成来抑制细胞生长。DNA甲基化转移酶的缺失也与机体或细胞生长抑制有关。下面就DNA甲基化在生长抑制中的作用机制进行阐述。

2.1 抑制生长相关激素或因子的生成

GH或GH生长轴在众多控制机体生长的因素中是至关重要的，该激素由垂体合成与分泌，可提高蛋白质代谢和促进氨基酸进入细胞，加速骨骼和肌肉的生长发育，从而促进机体生长。研究报道，雌性鱼垂体中的GH基因启动子区高甲基化下调GH的表达水平，进一步的研究发现，GH基因启动子区的转录因子结合位点——E-BOX可以扭转GH的高甲基化，从而上调GH的表达[4]，表明GH基因的高甲基化可使GH下降，从而使机体生长缓慢。同时GH基因组蛋白H4去乙酰化也可引起GH表达水平下降。此外，GH与GHR结合才能发挥促生长作用。鱼体内GHR1基因L1位点的甲基化调控GHR1基因的表达，进而影响机体生长[5]，但要证明这一结果，需要在其他物种上进一步进行验证。鸡肝脏LMH细胞中GHR启动子区组蛋白H3K9me2的增加也与GHR的表达降低有关[6]。综上，DNA甲基化和组蛋白修饰对GH及其受体的表达都有不同程度的影响，但目前只在鸡和鱼上开展了相应研究，还需在其他物种上进行验证。

此外，在人类和啮齿类动物中，胰岛素样生长因子1 (insulin-like growth factor-1,IGF-1)的缺乏可以导致机体生长发育迟缓。小鼠中IGF-1及其受体启动子区高甲基化可降低IGF-1的作用效果，抑制小鼠的生长[7]。妊娠大鼠血清中IGF-1基因启动子1和启动子2区域高甲基化，从而使IGF-1表达下调，导致宫内胎儿发育缓慢。同时，通过染色质免疫共沉淀方法发现，IGF-1的表达水平受该基因启动子1、启动子2、外显子5、远端3′-UTP和近端3′-UTP的组蛋白修饰水平的影响[8]，表明IGF-1的表达受甲基化水平与组蛋白修饰的共同调控，但动物垂体中的IGF-1基因的甲基化或组蛋白修饰位点是否与血清中相同，并不清楚。维生素叶酸可提供甲基基团，从而参与了DNA甲基化的形成。当亲本体内 叶酸缺乏时，影响其幼仔肝脏叶酸含量及全基因组DNA甲基化水平，且导致幼仔肝脏中IGF-1、IGF-2和IGF-1R表达水平降低，进而导致幼仔生长发育缓慢[9]，但这里IGF及其受体表达水平的降低是否受DNA甲基化调控，尚不清楚。此外，全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)促进转化生长因子-β3 (transforming growth factor-β3,TGF-β3)基因启动子去甲基化，进而上调TGF-β3蛋白表达水平，最终抑制14日龄胚胎的间充质细胞增殖分裂，导致胚胎生长缓慢[10]。

此外，甲状腺激素(T4、T3)在机体生长中也起重要作用。研究发现，DNA甲基化与组蛋白乙酰化可影响脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达水平，导致甲状腺功能降低，引起甲状腺激素分泌减少，最终引起动物生长缓慢[11]。

综上所述，GH、GHR和IGF-1基因启动子区高甲基化使这些基因表达水平降低，进而影响机体的正常生长发育。DNA甲基化也可间接影响TGF-β3和甲状腺激素的生成来阻滞机体生长。此外，GH、GHR和IGF-1的表达水平也受组蛋白修饰水平的调控。但在调控生长相关激素的表达中，DNA甲基化的生成机制并不清楚，这些基因的修饰位点在不同的物种及机体的不同部位中的修饰位点的差异性也不清楚，这需要进一步研究。

2.2 抑制细胞周期的进程

抑癌基因启动子的高甲基化可下调其表达，造成肿瘤细胞异常生长。相反，在肿瘤的治疗中，某些基因去甲基化在瘤细胞的生长抑制起着重要作用。肿瘤抑制基因PTEN启动子区CpG岛低甲基化使PTEN蛋白表达增加，进而PTEN蛋白拮抗PI3K/Akt信号通路使肿瘤细胞生长抑制[12]。胃癌中减数分裂重组蛋白(meiotic recombination protein,Rec8)启动子区高甲基化抑制Rec8表达。同时，Rec8的高表达可下调细胞生长因子如G6PD、SLC2A1、NOL3、MCM2、SNAI7和SNAI2，又可上调细胞凋亡因子如GADD45和GLDHA，进而抑制细胞活力、抑制集落形成和细胞周期的进程，最终抑制细胞生长[13]。有研究表明，Rec8基因低甲基化可减缓细胞生长。另外，T24细胞中过表达的非编码RNA——DBCCR1-003可结合DNMT1，从而降低由DNMT1 介导的DBCCR1启动子区的甲基化水平，且过表达的DBCCR1-003通过诱导G0/G1期阻滞和细胞凋亡，导致T24细胞生长抑制[14]，提示因甲基化而活化的DBCCR1可能参与了细胞的生长抑制，这需要进一步证实。胃癌中神经元膜糖蛋白锚定蛋白2 (MAM domain-containing glycosylphosphatidylinositol anchor protein 2,MDGA2)基因启动子区高甲基化沉默其表达，又MDGA2通过阻滞细胞周期的G1期和诱导细胞凋亡来抑制细胞增殖，进而抑制肿瘤生长。进一步的研究发现，MDGA2通过DNMT1相关蛋白1 (DMAP1)激活p53 /p21 信号级联反应，抑制瘤细胞生长[15]。综上所述，某些基因的甲基化水平可调控细胞周期的进程，进而影响癌细胞的生长，但这些基因的甲基化是由DNMTs异常表达直接导致的，还是通过其他基因或蛋白介导的，尚不清楚，有待进一步研究。

2.3 诱导细胞凋亡

某些细胞在凋亡信号分子刺激时会发生凋亡，从而抑制细胞生长。Ras相关结构域蛋白质1A (Ras association domain family member 1,RASSF1A)基因的激活促进肿瘤细胞凋亡，诱导细胞周期G2/M期阻滞，进而起到抗癌作用。研究发现，苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)以剂量依赖的方式降低DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的蛋白表达水平，进而使RASSF1A启动子区去甲基化，诱导LNCaP细胞凋亡，最后使细胞生长抑制[16]。人软骨肉瘤中HOX转录反义RNA (HOX transcript antisense RNA,HOTAIR)通过招募甲基转移酶EZH2和DNMT1，进而诱导miR-454-3p启动子区域高甲基化来沉默miR-454-3p的表达。进一步的研究发现，miR-454-3p可靶向信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)和自噬基因ATG12，启动因HOTAIR 缺乏所诱导的细胞凋亡和自噬的减少，最终引起细胞生长抑制而死亡[17]。因此，DNA甲基化可通过诱导细胞凋亡来抑制癌细胞的生长。

2.4 阻止新血管生成

在胶质母细胞瘤中，miR-137基因启动子区低甲基化可上调其表达水平，进而降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平，防止血管网形成，最后抑制瘤细胞的生长[18]。DNMTs抑制剂5-氮-2′-脱氧胞苷可降低膀胱癌T24细胞中VEGF-C、VEGFR-3、MMP-2和MMP-9的表达水平，从而抑制血管生成[19]，猜测5-氮-2′-脱氧胞苷可能通过直接影响这些基因的甲基化水平或间接影响其上游通路基因的甲基化水平来影响基因表达，进而调控血管的生成。组织金属蛋白酶抑制剂3 (tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-3,TIMP3)可拮抗金属蛋白酶的活性，抑制肿瘤血管形成。皮肤黑色素瘤淋巴结中TIMP3基因表达下调，部分是由TIMP3基因启动子区高甲基化引起的[20]。上述表明，诱导TIMP3基因低甲基化可上调TIMP3的表达水平，进而抑制血管形成。鼻咽癌细胞中白细胞介素-8 (interleukin-8,IL-8)激活蛋白激酶 B (AKT1)信号通路，导致DNMT1蛋白的积累，从而提高E-黏着素(E-cadherin)启动子区域甲基化水平，沉默E-cadherin的表达，进而抑制血管生成[21]。因此，DNA甲基化可影响血管生成相关因子的表达，进而阻止肿瘤血管的生成来抑制瘤细胞的生长。但在动物生长发育中，外界刺激是否能通过DNA甲基化来影响血管生成，从而间接抑制机体生长，尚待研究。

2.5 DNA甲基化转移酶与生长抑制

研究发现，抑制DNMTs的表达和活性可减缓细胞生长[22]。DNMT3b的低表达可降低细胞生长和凋亡相关基因如DAPK、Bax和RASSF1A启动子区域的甲基化水平，上调这些基因的表达，进而抑制膀胱癌细胞的增殖和诱导细胞凋亡，最终抑制癌细胞生长。此外，DNMT3b表达的下调也可使Bcl-2启动子区去甲基化，但Bcl-2基因的表达水平却下调，故Bcl-2的表达下调的机制有待进一步探讨[23]。DNMT1的高表达促进h69r和h82r细胞中PD-L1基因的表达，但抑制DNMT1和PD-L1的表达可有效减慢细胞生长[24]。前列腺癌中雌激素β受体(ERβ)启动子区甲基化可沉默该基因的表达，且DNMTs抑制剂双硫仑(FSD)及其衍生物通过抑制DNMTs的活性，使ERβ去甲基化，进而抑制前列腺癌细胞的增殖，最终导致癌细胞生长抑制[25]。在肺癌细胞中，天然裂木脂素(peperomin E)直接与DNMT1的活性结构域相互作用，抑制DNMT1的表达和生物活性，从而降低全基因组甲基化水平，进而激活肿瘤抑制基因，如APC、RUNX3和p16Ink4，促进细胞凋亡和阻滞细胞周期的进程，引起细胞生长抑制[26]。综上所述， 抑制DNMT1或DNMT3b的表达和活性可间接减缓细胞生长，这将在癌症的治疗中起到理论指导作用。

此外，人冠状动脉平滑肌细胞中hsa-miR-1264可结合DNMT1基因的3′-UTR区，进而沉默DNMT1的表达，使细胞因子信号传导抑制蛋白-3 (suppressor of cytokine signaling,SOCS3)启动子区CpG岛低甲基化，导致SOCS3表达增加。同时，SOCS3表达的下调可抑制细胞增殖，使细胞生长缓慢[27]，该研究表明，DNMT1表达的上调也可间接抑制细胞生长，故DNMT1在癌细胞的生长中起到双重调控作用。

受精卵发育成胚胎的过程中，基因组经历亲代的DNA去甲基化及DNA甲基化模式的重新建立。在胚胎随后的发育中，组织特异基因可选择性去甲基化而形成特异表达细胞类型，进而促进胚胎发育。故DNMT基因的缺失会影响胚胎早期发育和多个器官的形成及分化，进而导致胚胎发育迟缓甚至出现畸形胎。在鸡胚胎发育的过程中，DNMTs的mRNA与蛋白表达水平随胎龄增加，IGF-2和TNF-α启动子区甲基化水平在胚胎发育中也起着重要作用[28]。

综上所述，DNMTs的异常变化可间接影响某些基因的表达，进而调控细胞生长。此外，DNMTs的缺乏可影响胚胎正常生长发育。

2.6 miRNA基因的甲基化与生长抑制

与细胞生长有关的miRNA基因CpG岛高甲基化，使miRNA表达下调，影响细胞正常生长。抑癌基因的低甲基化也可抑制细胞生长。如受DNA甲基化调控的miR-503可抑制血管生成因子FGF2和VEGF的生成，同时靶向CDK4，进而阻滞细胞周期、促进细胞凋亡和抑制细胞增殖，引起细胞生长抑制[29]。因基因低甲基化而激活的miR-29a和miR-1256可下降TRIM68和 PGK-1基因的表达水平，进而抑制癌细胞生长[30]。说明DNA甲基化能调控某些miRNA的表达，影响mRNA的翻译，直接或间接影响细胞的生长。这些miRNA可能成为癌症诊断的标志物或治疗的靶标，此外，许多miRNA的作用机制还有待研究，而这些miRNA与DNA甲基化之间的关系也值得深入揭示。

3 总结与展望

DNA甲基化与生长抑制在疾病发生、发展及抗肿瘤的机制中发挥重要作用，已成为近年来研究的一大热点。尽管已经揭示DNA甲基化与生长抑制密切相关，一方面，DNA甲基化通过影响生长相关激素的生成导致机体生长缓慢，同时，DNMTs的缺乏与动物胚胎生长发育迟缓有密切联系；另一方面，DNA甲基化在癌细胞的生长抑制中尤为重要。但DNA甲基化与营养代谢性、慢性中毒性等因素引起的机体生长缓慢是否有关，需要在不同的物种上去进一步研究。此外，DNA甲基化在三维空间结构上对基因组相关基因表达调控与癌症的发生、发展和治疗的关系等尚未得到清晰阐明。近年来，DNA甲基化标志物已经作为癌症治疗的靶点，而DNA甲基化抑制剂在不久的将来可能成为癌症治疗一种重要手段[31]。研究DNA甲基化在生长抑制中的机制，将为促生长药物与抗癌药物的研发奠定基础，也将为人类疾病的治疗提供一种新的理论和方法。

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ProgressonDNAMethylationandGrowthInhibition

LIU Ai-mei1,2,GUO Pu1,LU Qi-rong2,DAI Meng-hong1,2,YUAN Zong-hui1,2,WANG Xu1,2

(1.CollegeofVeterinaryMedicine,HuazhongAgriculturalUniversity,Wuhan,Hubei,430070,China; 2.NationalReferenceLaboratoryofVeterinaryDrugResidues(HZAU),MOAKeyLaboratoryfortheDetectionofVeterinaryDrugResiduesinFoods,HuazhongAgriculturalUniversity,Wuhan,Hubei,430070,China)

As an important epigenetic modification,DNA methylation mainly occurs in the CpG island of genes by DNA methyltransferase.DNA methylation regulates gene expression and plays an important role in cell differentiation,genetic imprinting and treatment of tumor.This paper summarized the basic concepts of DNA methylation,as well as mechanisms of DNA methylation in the growth inhibition,including inhibition of growth related hormonal expression and angiogenesis,blocking cell cycle,inducing apoptosis,inhibition or activation of DNA methyltransferase.It also outlooked prospect of DNA methylation in the mechanism of human diseases and in the research of promoting growth as well as anticancer drugs.

DNA methylation; growth inhibition; growth hormone; DNA methyltransferase; miRNA

2017-04-15

国家自然科学基金项目(31572575)；中央高校基本科研业务费专项基金项目(2662016PY115)

刘爱梅(1991-)，女，山西吕梁人，硕士研究生，主要从事兽医药理学与毒理学研究。*

S859.82

A

1007-5038(2017)11-0098-05