基于转化医学的中医药防治缺血性脑血管病研究

孟胜喜，霍清萍

基于转化医学的中医药防治缺血性脑血管病研究

孟胜喜，霍清萍

中医药防治缺血性脑血管病(iCVD)具有自身的特色和优势。在转化医学的理念下，将实验室研究结果与临床研究实践紧密结合起来，将中医药防治ICVD从单纯的临床经验积累转化到理论升华，再回归指导临床，促进其基础研究与临床应用的双向转化，将会大大推动中医药防治ICVD研究的发展，最终更好地服务于ICVD病人。

缺血性脑血管病；转化医学；中医药；稳消方

缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease，ICVD)是由于脑局部血液循环障碍导致神经功能缺失的一组疾病的总称，它具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高和并发症多等诸多特点，已经严重危害了人类的健康和生活[1]。转化医学作为一种科学研究和管理体系，具有双向、开放、循环的特征，它将基础研究和临床应用连接成双向转化通道，即从基础研究成果转化为临床应用，从临床问题出发凝练出科学问题、在实验室研究出解决问题的方法再应用于临床。其实质为“bench to bedside”与“bench to bedside”的双向过程[2]。

中医药在防治ICVD方面发挥着越来越重要的作用，但是目前该方面研究多以经验医学为主，而涉及作用机制、评价体系等方面的研究还相对薄弱，这已经成为ICVD的中医药现代研究发展的严重障碍。因而，笔者认为，转化医学为中医药防治ICVD提供了新的契机，是开启提高ICVD疗效之门的一把金钥匙。

1 ICVD中医病机研究与转化医学

1.1 痰瘀是ICVD的病机关键 本课题组基于中医理论，经过长期的临床实践，根据ICVD的发病特点，并对ICVD相关的大量文献进行研究和分析，结合临证体会，提出了ICVD的基本病机是痰瘀互结，阻于脑络，其病理多属本虚标实、上盛下虚。其本是肝肾亏虚，其标是风火相煽。急性期是以标实为主，恢复期和后遗症期则是以本虚为主。本课题组进一步提出：①ICVD的病机基础为痰蒙清窍。早在《素问·通评虚实论》就已记载：“仆击，偏枯……肥贵人膏粱之疾也”。形体肥胖的人多痰，痰浊壅滞于脉络，导致本病的发生。②ICVD的病机核心为瘀血阻络。《素问·生气通天论》阐述：“阳气者，大怒则形气绝而血苑于上，使人薄厥。”朱丹溪提出，本病半身不遂“在左属死血少血”。《血证论》论述：“化其瘀滞则偏枯疾废自愈也”。王清任提出：“凡遇是证，必细心研究，审气血之荣枯，辨经络之通滞。”阳气虚弱，无力行血，血行迟缓，日久而化瘀，瘀血阻滞于脑络，神明不清，从而导致昏仆或昏不知人；瘀血阻滞于经脉，筋骨肌肉失其濡养，则出现偏枯、麻木不仁。③ICVD的病机关键为痰瘀互结。痰瘀同源、痰瘀同性、痰瘀互生。痰久生瘀，瘀血影响水液代谢，水湿停滞则为痰浊，痰瘀相互影响，痰瘀互结，脉络阻滞，导致了ICVD的发生[3-4]。

1.2 肾虚为ICVD之本 《内经》中早已提到：“内虚邪中”。《素问·脉解篇》也提出：“内夺而厥，则为喑扉，此肾虚也”。《灵枢·刺节真邪篇》阐述：“虚邪偏客于身半，其入深，内居营卫，营卫稍衰，则真气去，邪气独留，发为偏枯”。《诸病源候论·风病诸候上·偏风候》认为正气不足，感受风邪，经脉闭阻，瘀塞不通，气血不畅，筋脉失养而致本病。《太平圣惠方·卷第二十·治瘫缓风诸方》提出：“肝肾久虚，气血不足，膝理疏泄，风邪易侵”。由此看来，本病的发生与真气不足及肾虚密切相关。后来，刘河间认为“肾水虚衰”是其根本病因。朱丹溪本病提出其主要病因为“精血衰少，水不涵木”。张景岳认为本病的根本原因为“内伤积损”。叶天士提出，水不涵木，肝阳上亢，阳气失制，亢盛生风，从而导致本病。现代医家也认为其本虚是肾虚气弱。肾虚精不足，无力生髓充脑，脑髓失充，脑之生理功能无法发挥，导致本病[5]。根据以上分析，结合临床实践及相关文献佐证，本课题组认为肾虚是ICVD之本。中老年人多发本病，中年以后，元气渐衰，五脏失去荣养，肾气虚弱，精水逐渐干涸，髓海日渐空虚，虚火上扰于脑，脑的之气街浑浊不畅，脑络失却濡养而萎缩，脑络血涩瘀阻，导致本病的发生。辨清疾病本质，同时辨证结合辨病，治病结合防病，三因治宜、视具体病情而分析，从而才能达到满意的疗效[6]。

“审察病机，无失气宜”是临床疗效“桴鼓相应”的关键。“机者，要也，变也，病变所由出也”。因此，准确认识ICVD的病机是中医药防治该病的基础。本课题组以中医理论为指导，通过大量文献研究，结合临床实践，认为“痰瘀是ICVD的病机关键”及“肾虚为ICVD之本”。之后，本课题组将方剂作为测量工具进行了多项基础研究，通过疗效来验证病机及治法，研究结果不仅验证了我们的观点，而且还为临床研究提供理论依据。两者相互转化，相得益彰。

2 治疗ICVD的中药复方研究与转化医学

根据转化医学理念，目前中医药工作者认真总结中医药治疗ICVD的临床经验，把中药复方作为研究载体，对ICVD疗效确定的中药复方进行研究，然而再通过动物模型对这些中药复方进行验证和深入研究，筛选出其可能的作用靶点，阐明其潜在的作用机制，从而再应用于临床，进一步验证其作用及其机制，最终将作用机制清晰、疗效肯定的中药复方进行临床推广，从而使ICVD病人获益。以下列举几个具有代表性的基于转化医学治疗ICVD中药复方的研究。

2.1 稳消方、稳消Ⅱ号方和稳消Ⅲ号方 本课题组霍清萍教授以中医理论为指导，结合其丰富的临证经验，针对ICVD发病特点，认为本病具有“肾精亏虚为本，血脉痹阻为标”之病机特点，主张“补肾益髓、化瘀通络”，从而在自己的临床验方“稳消方”的基础上进一步创立了稳消Ⅱ号方和稳消Ⅲ号方。为了更好地应用以上验方，从实验室到临床均进行了系统的研究。首先通过兔颈动脉粥样硬化模型的动物实验研究，证实了稳消方能够抑制白介素-6(IL-6)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达，可以防治和稳定动脉粥样硬化斑块，且具有一定的量效关系[7-8]。随后，在临床中进一步研究发现，该方可以抑制ICAM-1、MCP-1、VCAM-1等炎症因子表达，改善脂质代谢，降低踝臂指数，降低全血黏度及纤维蛋白原水平，不仅对ICVD有明确的临床疗效，还可以有效地干预颈动脉粥样硬化不稳定斑块的发生、发展，减少心脑血管不良事件的发生[9-11]。稳消Ⅲ号方联合马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压也有非常显著的临床疗效，且安全性较高[12]。

目前，本课题组正在开展上海市科委课题项目、上海市卫计委课题项目等多项临床研究课题，对稳消Ⅲ号方防治脑小血管病进行了多中心、随机、双盲、对照研究。我们正在按照转化医学理念，将动物实验研究成果和临床研究有效结合，以验证、探讨和明确稳消方、稳消Ⅱ方及稳消Ⅲ方治疗ICVD的作用及其作用机制，加快实验研究成果的临床转化，从而可能为ICVD病人提供更优化的防治方法和策略。

2.2 恒清汤 本课题组在长期的临床实践中发现，中药复方恒清汤对椎-基底动脉供血不足性(VBI)眩晕病人有明确的疗效。它可以降低病人的眩晕症状积分、欧洲眩晕量表及国际DHI眩晕障碍量表分值，提高VBI眩晕病人椎动脉(VA)和基底动脉(BA)血流，降低总胆固醇(TC)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，降低动脉硬化指数(ASI)，从而改善VBI眩晕病人椎-基底动脉供血不足，降低动脉硬化指数，抗动脉粥样硬化，改善病人症状。相关的实验和临床研究成果也即将发表。目前正在进行相关的动物实验和药理机制分析，进一步探讨该方的作用机制。以期按照转化医学理念，从临床-实验-临床途径，将实验研究与临床研究紧密结合起来，并进行有效的转化，最终服务于临床。

2.3 补阳还五汤 补阳还五汤出自《医林改错》，是治疗中风的名方，来源于临床实践。近些年，医学工作者围绕补阳还五汤治疗ICVD做了大量的基础研究。例如，补阳还五汤可以上调局灶性脑缺血模型(MCAO)大鼠的血管生成素-1(Ang-1)mRNA表达，促进Ang-1蛋白的表达，从而促进了脑缺血区域的血管再生，加快了神经功能障碍的恢复，降低脑梗死体积[13]。补阳还五汤复方颗粒可以降低脑缺血模型大鼠异常升高的血小板因子-4、β-血栓球蛋白、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6的含量，改善血液流变学相关指标，降低血小板总数及血浆纤维蛋白原含量，降低白细胞及中性粒细胞计数，从而对脑缺血具有治疗作用[14]。补阳还五汤下调糖原合成酶激酶-3β mRNA过表达及抑制CD63表达有关，对脑缺血再灌注大鼠具有保护作用[15]。代谢组学研究发现，补阳还五汤对局灶性脑缺血模型有显著的神经保护作用，作用机制可能和调节内源性代谢物变化有关[16]。补阳还五汤的临床研究也有许多发现：补阳还五汤可以改善瘀血阻络型脑梗死恢复期的肢体功能[17]，抑制血小板凝聚、扩张脑血管、增加脑血流量、改善微循环及血液黏滞性、耐缺氧和抗疲劳，提高免疫力，对脑卒中急性期、恢复期病人疗效显著[18]。补阳还五汤经过药理基础研究、制备工艺改良，目前已经有汤剂、散剂、颗粒等不同剂型，可以更好地服务于临床。

由此可以看出，补阳还五汤源于临床实践，发掘于经典医籍文献，其机制阐明于基础实验研究，最终又应用于现代临床，使ICVD病人获益。

2.4 脑心通胶囊 脑心通胶囊是在“脑心同治”“供血不足乃万病之源”理论基础上研制而成，其基础研究已经有了很多发现。例如，脑心通胶囊对大鼠脑梗死有具有很好的治疗作用，它可以降低MCAO大鼠脑组织的水道蛋白4、TNF-α、基质金属蛋白酶9(MMP-9)和核因子κB(NF-κB)mRNA水平，以及降低脑梗死组织周围TNF-α、MMP-9和NF-κB的蛋白表达量，减轻缺血后脑组织的炎症反应，保护脑组织，改善大鼠缺血后的神经功能缺损程度，减轻脑水肿程度，以减轻脑损伤[19]。它还可以减少脑缺血再灌注损伤后细胞外Ca2+进入细胞内，防止细胞内Ca2+超载损伤，保护脑组织及神经细胞[20]。它也可以降低血脑屏障通透性，改善脑缺血再灌注损伤和脑水肿程度，其机制可能与抗氧化应激和上调occludin、claudin-5 表达有关[21]。血清蛋白组学研究发现，脑心通胶囊给药组与对照组(生理盐水)的血清蛋白表达有明显差异，其差异蛋白的主要作用靶位为内皮细胞、炎症细胞及血小板等，这表明脑心通胶囊在一定程度上可以改善ICVD[22]。进一步结合临床研究发现，脑心通胶囊可以显著增加脑梗死病人的脑血流量，有助于损伤神经功能的恢复，而升高一氧化氮合酶(NOS)活性和NO表达可能是其主要作用机制[23]。它还可以改善急性脑梗死病人神经功能缺损的情况，并能减轻炎症反应，降低急性脑梗死病人的血浆脂蛋白磷酯酶A2水平，在脑梗死治疗方面具有良好的效果[24]。

脑心通胶囊基于中医 “脑心同治”理论，源于临床实践，通过基础实验阐明其作用机制，反过来再运用到临床中，这也充分体现了转化医学的理念和精髓。

2.5 松龄血脉康胶囊 松龄血脉康胶囊起源于“血脉同治”的理论。围绕松龄血脉康胶囊治疗ICVD的疗效及作用机制的实验研究比较多。例如，松龄血脉康胶囊可显著延长小鼠致瘫、致死时间，提高体外凝血时间及小鼠存活率，并显著延长脑缺血小鼠的存活时间[25]；松龄血脉康预处理可以显著抑制脑缺血再灌注大鼠脑组织和血清IL-6的表达，减轻神经功能缺损，降低脑组织水含量，缩小梗死体积[26]；松龄血脉康可明显降低实验鼠的血液黏度，可减少局灶性脑缺血再灌注时对大脑的损害[27]。进一步结合临床研究发现，其具有抗炎、抗氧化应激损伤、促进血液循环的作用，可以有效促进神经功能恢复，提高病人生活质量[28]；其可以明显改善中医证候，对于肝阳上亢型脑梗死急性期病人具有较好疗效[29]；它可以显著改善脑梗死病人神经功能，减少脑梗死病人的再次发病，延长再次发病的间隔期[30]。

该药物基于“血脉同治”的理论，最初曾以汤剂运用于临床，疗效确切，后来围绕药理研究、制备工艺等进行了系统研究，从而研发出疗效显著、作用机制清晰、规格标准、质量稳定、服用方便的剂型，进一步推广到临床应用。其研究遵循着从临床到基础，然后再从基础回归到临床的路径，即转化医学的双向研究，这也充分体现了转化医学理念在中医药治疗ICVD中运用。

3 小 结

当前，ICVD正严重威胁着人类的生命健康，其诊治已经成为临床十分棘手的问题，西医尚缺乏有效的治疗方法，而中医药具有多组分、多靶点、非线性的综合作用特点，而多靶点、多组分治疗已成为多因素复杂性疾病(如脑病)防治的发展方向[31]。转化医学可以将基础研究成果向临床应用有效转化以及临床应用问题向基础研究及时、有效、快速反馈，从而建立起高效的疾病诊疗新模式。因而这很有可能成为中医药防治ICVD的突破口。

以中医药理论为基石，借鉴转化医学理念，将中医药防治ICVD从单纯的临床经验积累转化到理论升华，再回归指导临床，促进其基础研究与临床应用的双向转化，这将会大大推动中医药防治ICVD研究的发展。同时，以ICVD病人为中心，以临床研究为基础，按照双向研究的转化医学模式，以科技创新为动力，产学研相结合，从而可以更好地把中医药转化为临床应用的成果，加快中医药产业化，最终更好地服务于ICVD病人，使其获益。

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(本文编辑郭怀印)

Prevention and Treatment of Ischemic Cerebrovascular Disease with Traditional Chinese Medicine Based on Translational Medicine

Meng Shengxi，Huo Qingping

Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital，Shanghai，200233，China Corresponding Author：Huo Qingping

It owns its characteristics and advantages to prevent and treat ischemic cerebrovascular disease (ICVD) with traditional Chinese medicine (TCM) under the concept of translational medicine.It will promot the two-way transformation of the basic research and clinical application，promote the development of prevention and treatment of ICVD research with TCM to better serve ICVD patients by combining the laboratory research results with clinical practice，and to take prevention and treatment of ICVD with TCM from simple accumulation of clinical experience to a theory of sublimation，and then return to guide clinical.

ischemic cerebrovascular disease；translational medicine；traditional Chinese medicine；Wenxiao prescription

上海市科委中医类引导项目(No.15401933300)；上海市卫计委项目(No.YSNXD-YL-YSZK013)

上海交通大学附属第六人民医院(上海 200233)

霍清萍，E-mail：huoqingping005@163.com

R743 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.04.012

1672-1349(2017)04-0432-03

2016-10-29)

引用信息：孟胜喜，霍清萍.基于转化医学的中医药防治缺血性脑血管病研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(4)：432-435.