丹红注射液对高血压肾损害患者肾功能影响的系统评价

宋琪新，崔德芝，王震(山东中医药大学，济南 50355；山东中医药大学附属医院)



丹红注射液对高血压肾损害患者肾功能影响的系统评价

宋琪新1，崔德芝2，王震2
(1山东中医药大学，济南 250355；2山东中医药大学附属医院)

目的 探讨丹红注射液治疗对高血压肾损害患者肾功能的影响。方法 检索并筛选丹红注射液治疗高血压肾损害的随机对照研究，检索范围包括中国知网系列数据库(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、The Cochrane Library、PubMed。中文检索词为丹红、丹红注射液、高血压合并肾损害、高血压性肾损害、高血压肾病，英文检索词为Danhong、hypertension、hypertensive、renal。检索截至2016年12月31日公开发表的已有文献，采用Cochrane系统评价手册偏倚风险评估工具评估纳入研究的偏倚风险，采用RevMan 5.2软件对选取的随机对照研究资料进行Meta分析。结果 纳入9项合格临床试验文献，共计951例患者，其中5项试验研究样本量<50例；临床试验仅提及随机分组但均未说明具体随机分配方法，均未采用盲法观察，纳入研究方法学偏倚风险较高。临床疗效分析结果显示，丹红注射液治疗可降低高血压肾损害患者尿微量白蛋白[均数差(MD)=-11.12 mg/L，95%CI为(-13.53～-8.72)mg/L]、尿β2微球蛋白[MD=-0.12 mg/L，95%CI为(-0.15～-0.08)mg/L]、血肌酐[MD=-40.26 μmol/L，95%CI为(-57.90～-22.61)μmol/L]、血尿素氮[MD=-1.54 mmol/L ，95%CI为(-2.76～-0.31)mmol/L]，提高内生肌酐清除率[MD= 26.26 mL/min，95%CI为(14.91～37.62)mL/min]，与对照组比较差异有统计学意义(P均<0.05)。文献发表偏倚的倒漏斗图不对称，提示存在一定的发表偏倚风险。结论 丹红注射液可减少高血压肾损害患者尿蛋白的排泄，改善肾功能，具有较好的临床疗效；但小样本、异质性和高偏倚风险研究可能影响结果的可靠性。

高血压性肾损害；丹红注射液；尿微量白蛋白；尿β2微球蛋白；肌酐；尿素氮；Meta分析

高血压肾损害是指由高血压所造成的肾脏结构及功能的改变，主要表现为小动脉性肾硬化。我国由高血压肾损害引起的慢性肾衰竭血液透析患者约占血透患者总数的8.9%，已对人类的身体健康构成严重威胁。中医药在改善高血压肾损害患者的临床症状及生存质量，延缓病情的进展等方面具有显著优势。目前，丹红注射液在临床中被广泛应用，但治疗结果差异较大。2016年10月～2017年4月，我们对丹红注射液在治疗高血压肾损害中的临床疗效进行综合分析，以便为临床用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准 根据Cochrane协作网提供的系统评价手册，制定文献纳入和排除标准。纳入标准：研究对象为高血压肾损害患者；干预措施为丹红注射液联合常规治疗高血压西药；对照措施为常规抗高血压西药；结局指标至少包括尿微量白蛋白(UmALB)、尿β2微球蛋白(β2-MG)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、内生肌酐清除率(Ccr)等指标中的一项；研究设计类型为随机对照试验。排除标准：研究对象含肾性高血压者；对照组中药互相对照；随机方法不合理；反复发表的研究。

1.2 文献检索 检索范围包括中国知网系列数据库(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、The Cochrane Library、PubMed。中文检索词为丹红、丹红注射液、高血压合并肾损害、高血压性肾损害、高血压肾病，英文检索词为Danhong、hypertension、hypertensive、renal。检索截至2016年12月31日公开发表的已有文献，获得题目与摘要，采用文献管理软件endnoteX6进行重复文献筛查。初步筛选文章题目、摘要，然后对全文内容进行再次评选，最终确定是否纳入研究。对纳入的内容进行偏倚风险评估，包括随机分配方法、分组隐蔽、结局数据完整性、选择性报告研究结果、基线是否一致。

1.3 统计学方法 采用RevMan5.2 统计软件。以Q统计量检验法进行异质性检验，异质性的大小用I2值评估；P>0.1，I2≤50%，提示组间有同质性，采用固定效应模型分析指标合并效应量；P≤0.1，I2>50%，提示组间具有异质性，采用随机效应模型分析指标合并效应量。以均数差(MD)及其95%可信区间(CI)表示合并效应量，发表偏倚的评估采用倒漏斗图分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献特征 检索相关数据库获得相关文献88篇，初次筛选后获得11篇，对全文进行筛选后纳入9篇合格文献[1～9]，共951例患者，均为中文文献。对照组采用复方氨基酸注射液、贝那普利、硝苯地平、氢氯噻嗪、替米沙坦、厄贝沙坦、氨氯地平、氯沙坦、倍他乐克等单药或联合用药，观察组均在对照组基础上加用丹红注射液，疗程1～8周。其中5篇文献观察组及对照组样本量<50例，研究报告中仅提及随机分组但均未说明具体随机分配方法及分配方案的隐藏，均未采用盲法观察，其中一项研究[5]未说明研究对象基线是否一致，纳入研究方法学偏倚风险较高。

2.2 丹红注射液的临床疗效 ①UmALB：3篇文献[6～8]涉及UmALB分析，组间有同质性，故采用固定效应模型分析统计。显示丹红注射液可降低UmALB水平，MD= -11.12 mg/L，95%CI为(-13.53～-8.72)mg/L，组间差异有统计学意义(P<0.05)。②β2-MG：3篇文献[2,6,8]涉及β2-MG分析，组间有同质性，故采用固定效应模型分析统计。显示丹红注射液可降低β2-MG水平，MD= -0.12 mg/L，95%CI为(-0.15～-0.08)mg/L，组间差异有统计学意义(P<0.05)。③Scr：6篇文献[1～5,9]涉及Scr分析，组间有异质性，故采用随机效应模型分析统计。显示丹红注射液可降低Scr水平，MD= -40.26 μmol/L ，95%CI为(-57.90～-22.61)μmol/L，组间差异有统计学意义(P<0.05)。④BUN: 5篇文献[1,3～5,9]涉及BUN分析，组间有异质性，故采用随机效应模型分析统计。显示丹红注射液可降低BUN水平，MD= -1.54 mmol/L ，95%CI为(-2.76～-0.31)mmol/L，组间差异有统计学意义(P<0.05)。⑤Ccr: 5篇文献[3,5,7～9]涉及Ccr分析，组间有异质性，故采用随机效应模型分析统计。显示丹红注射液可提高Ccr水平，MD= 26.26 mL/min，95%CI为(14.91～37.62)mL/min，组间差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 文献发表偏倚风险 发表偏倚检测显示，倒漏斗图不对称，提示存在发表偏倚风险的可能性较高。

3 讨论

丹红注射液主要成分是丹参和红花，功效活血化瘀，通脉舒络[10]。研究发现，丹参对缺血、缺氧导致的受损肾组织具有一定保护作用，糖尿病大鼠经丹参治疗后，肾血管内皮增厚，其功能较前明显好转。Wang等[11]研究证明，丹参中的丹参酮通过改变 TGF-β/ Smad 蛋白的表达和肾 NF-κB 通路的途径起到抑制肾纤维化和炎症反应的作用。红花中的主要成分是红花黄色素、羟基红花黄色素，具有保护心脑血管系统、抗血小板聚集、抗氧化、抗细胞凋亡及抗炎、抗肿瘤等作用[12]。红花黄色素A能有效抑制血小板聚集，在降血脂、抗血栓方面疗效显著。现代药理研究表明，丹红注射液不仅能抑制血小板聚集、保护血管内皮，而且在抗炎症损伤、抗细胞凋亡等方面发挥重要作用。新近研究提示，丹红注射液具有良好的肾脏保护作用。通过改善脂质代谢、改善血流变、调节一氧化氮平衡失调，抑制炎症反应、氧化应激及血管紧张素Ⅱ等途径，丹红注射液可改善肾损伤患者的肾功能，从而延缓病情进展[13，14]；通过调节超氧化物歧化酶和丙二醛的活性，缓解肾脏氧化应激[15]，下调转化生长因子-β1的表达，抑制肾脏炎性反应和纤维化[16]等途径，丹红注射液可改善慢性肾脏病大鼠的病理损伤。

本研究表明，丹红注射液能使高血压肾损害患者的UmALB、β2-MG、Scr、BUN降低，Ccr升高，说明临床应用丹红注射液治疗高血压肾损害，不仅能降低患者尿蛋白的排泄率，而且可改善肾功能，临床疗效较好。但本研究存在以下不足：首先，研究方法学偏倚风险较高。各研究报告临床观察样本量较小，仅提及采用随机分组，但均未说明具体随机分配方法，未采用盲法观察，且一项研究未说明研究对象基线是否一致。其次，研究内容存在临床异质性。各研究报告中治疗药物、剂量和疗程等存在差异，导致各研究间差异较大。再次，研究报告存在发表偏倚。所纳入研究均为国内目前的中文期刊，且倒漏斗图分析提示存在一定的发表偏倚风险。因此，未来对丹红注射液治疗高血压肾损害临床疗效的研究需要继续提高临床试验的方法学质量，开展大样本、多中心的随机对照临床试验，才能得出更加客观的结论。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.25.026

R544.1

B

1002-266X(2017)25-0078-03

2017-03-12)