功能化壳聚糖提高血液相容性的研究进展

李高荣，欧阳茜茜，李思东*，黄 娜，陈法锦，李普旺，罗荣琼

(1.广东海洋大学海洋与气象学院,广东 湛江 524088；2.中国热带农业科学院农产品加工研究所，广东 湛江 524001；3.湛江健力源医疗用品有限公司，广东 湛江 524001)

功能化壳聚糖提高血液相容性的研究进展

李高荣1，欧阳茜茜1，李思东1*，黄 娜1，陈法锦1，李普旺2，罗荣琼3

(1.广东海洋大学海洋与气象学院,广东 湛江 524088；2.中国热带农业科学院农产品加工研究所，广东 湛江 524001；3.湛江健力源医疗用品有限公司，广东 湛江 524001)

壳聚糖是自然界中唯一的天然碱性多糖，因其优异的理化性质和生物学活性，成为生物医学应用中最有前景的聚合物之一。本文介绍了壳聚糖作为多功能生物相容性聚合物的特性，并对近年来通过功能化提高壳聚糖血液相容性的研究进行了综述，最后提出壳聚糖改性材料在生物医学上应用的展望。

壳聚糖；血液相容性；改性材料；功能化

生物相容性，包括血液相容性和组织相容性两个方面，是评价生物材料的重要指标，也是区别生物材料与其它材料的实质所在。前者表示材料与血液之间相互适应的程度，后者则表示材料与除血液之外的其它组织的相互适应程度。开发血液相容性优异的材料成为目前生物材料研究的重点和难点。

壳聚糖作为自然界唯一的聚阳离子碱性多糖，具有良好的生物相容性、可生物降解和无毒性等特性，是近年来生物材料领域研究的热点[1]。壳聚糖具有促凝血作用，是一种优异的止血材料，但是壳聚糖的促凝血作用也使其血液相容性较差，作为生物材料在体内使用时容易引起血栓，进而限制了其在生物医学材料特别是与血液相关领域的应用[2]。通过化学修饰，可以在不改变壳聚糖的骨架结构的情况下引入特殊的功能基团，改变其物理化学与生物学性质，从而有效地提高壳聚糖的血液相容性[2]。本文在介绍壳聚糖作为多功能生物相容性聚合物的特性的基础上，综述了近年来通过功能化提高壳聚糖血液相容性的研究。

1 壳聚糖-多功能生物相容性聚合物

1.1 理化特性

壳聚糖是由(1→4)-β-糖苷键连接的N-乙酰基-2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖和2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖组成的杂聚物，是甲壳质(来源于甲壳动物如虾、蟹和昆虫的外壳，以及一些真菌的天然聚合物)在碱性条件下，加热脱乙酰化得到的产物[1]。甲壳质的主要来源是虾、龙虾和螃蟹加工的壳体废弃物。

脱乙酰度，通常定义为单体中2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖(脱乙酰基单元)的物质的量比，是区分壳聚糖与甲壳质的主要指标。一般将脱乙酰度55%以上的甲壳质称为壳聚糖，故在此定义下，壳聚糖可被理解为由大量部分或完全脱乙酰化甲壳质组成的混合物。从化学角度看，壳聚糖是一种具有独特结构的阳离子聚电解质(在酸性介质中)，表现出两种类型的反应性官能团(氨基和羟基)，从而可以进行多种修饰以提高其生物聚合物的特性(如溶解度)[2]。对于溶解度，由于胺基的质子化(pKa值为6.3)，壳聚糖易溶于稀酸性溶液(pH值<6.0)；随着pH值增加到6.0以上，由于质子化胺基的被去质子化，壳聚糖变得不溶。

分子量和脱乙酰度，是影响壳聚糖的化学性质和生物学性能的两个重要参数，也是区分不同规格壳聚糖的主要指标。例如，壳聚糖溶解度和壳聚糖溶液粘度随着脱乙酰度的增加而增加，而壳聚糖结晶度随脱乙酰度的增加而减少。壳聚糖分子量大小和其分散程度，对材料的物理机械性能如成膜性、成纤性与强度等的影响较大。壳聚糖的生物学性质，如生物相容性，生物降解性，细胞粘附和增殖以及抗凝血活性，均受脱乙酰度和分子量的影响很大。对于生物医学应用，由于高度无毒性的要求，建议使用较低脱乙酰度的壳聚糖[3]。

1.2 无毒性

壳聚糖被广泛认为是一种生物相容性良好和无毒性的聚合物，它在日本、意大利和芬兰被批准应用于饮食领域，并已被FDA批准用于伤口敷料。红细胞溶血测定是检验材料安全性的手段之一，壳聚糖(5kDa，5～10kDa和>10kDa)在高达5mg/mL的浓度下，1h和5h均未观察到溶血现象(<10%)，负载紫杉醇壳聚糖胶束在0.025mg/mL时未观察到红细胞裂解[4]。已有多种细胞可以在壳聚糖基质上培养成功，用于研究细胞再生治疗，其中包括角化细胞、软骨细胞、成骨细胞和施旺细胞等。赵国燕[5]以壳聚糖为原料，制备了多种壳聚糖衍生物，并在细胞毒性检测中显示所得9种壳聚糖衍生物材料对角膜基质细胞和角膜上皮细胞均无毒性。

程东等[6]对壳聚糖进行了三个阶段的毒理学试验，结果表明壳聚糖为无毒物质，未显示有遗传毒性和亚急性毒性作用。Sonaje等[7]研究以口服剂量为100mg/kg的壳聚糖纳米颗粒(80kDa，80%DD)处理小鼠的毒性，结果未出现毒性反应，表明口服毒性甚小。Zhang等[4]的报道指出，负载紫杉醇壳聚糖胶束的小鼠LD50为72.2mg/kg，但该剂量在豚鼠中没有观察到过敏反应，并且以6mg/kg的剂量对兔子静脉注射，没有观察到刺激反应。Gades和Stern[8]进行壳聚糖的体内代谢实验，研究了壳聚糖(口服给药，每日4.5g)对男性脂肪螯合作用的影响，结果证明壳聚糖对人体无毒性。

在后一研究中，Tapola等[9]认为甚至更高剂量的壳聚糖(高达6.75g/天)也没有不利影响。

1.3 生物分布

生物分布是涉及壳聚糖生物相容性的另一个重要方面，它受到壳聚糖的分子量、脱乙酰度、制剂类型和给药途径等诸多因素的影响。Richardson等[10]研究三种不同的分子量级分(<5kDa，5-10kDa和>10kDa)的放射性标记(125I)壳聚糖，在雄性Wistar大鼠中5min和1h的生物分布，结果发现血液中壳聚糖的回收剂量随着分子量的增加而减少，推测壳聚糖吸收的主要器官是肝脏，其积累量随着分子量的增加而增加。

Banerjee等[11]报道了在白化病瑞士小鼠中静脉注射99mTc标记的纳米粒子(<100nm)的分布，并观察到网状内皮系统(RES)有明显逃避现象(即该体系中器官的放射性降低)。在进一步的研究中，作者通过改善壳聚糖纳米的动力学性质，防止其聚集，从而降低血液清除率和肝脏积聚量。然而，Zhang等[4]则报道了在负载紫杉醇壳聚糖胶束静脉注射Sprague-Dawley大鼠的试验中，观察到明显的网状内皮系统吸收，这与Banerjee等[11]的研究结果有明显矛盾。上述结果的不同可以通过粒径差异来解释，过大的颗粒容易被脾脏和肝脏网状内皮系统吸收。上述三项研究均表明，肝脏是壳聚糖静脉给药后的一个重要分布部位。关于细胞内的壳聚糖分布，有报道发现壳聚糖纳米颗粒能够通过内吞机制内化到细胞中[12]。

1.4 生物降解性

生物降解性也是生物材料成功应用的一个基本要求。在人体内，壳聚糖容易发生化学降解和酶降解，具有较好的生物可降解性。据报道[13]，经口服壳聚糖的主要降解地点是在胃和大肠，而不是在小肠中；经静脉注射壳聚糖的降解机理目前尚不清楚，但是据推断壳聚糖的降解部位可能是在肝脏和肾脏。

体外试验显示，有多种酶可以降解壳聚糖，如溶菌酶、亮氨酸无肽酶、果胶酶同工酶、大鼠盲肠和结肠细菌酶。Kean和Thanou的研究[13]发现在脊椎动物中，壳聚糖主要是通过结肠中的溶菌酶和细菌酶进行降解。关于溶菌酶对不同壳聚糖降解的研究表明，具有低脱乙酰度的壳聚糖更快地降解，降解速率取决于壳聚糖链上乙酰基的分子量和分布。因此，一般认为：在足够时间和适当条件下，大多数壳聚糖最终都会被充分降解而排出体外；在生物体中，壳聚糖生物降解的速率和程度多取决于脱乙酰度。

由于壳聚糖的任何改性都可能影响其在体内的酶降解反应及生物分布，因此壳聚糖衍生物的生物降解性也是学者关注的重点。例如，Verheul等[14]报道了溶菌酶能够不受pH的影响，以与天然壳聚糖相似的速率降解三甲基壳聚糖。Ishihara等[15]关于光交联壳聚糖水凝胶(叠氮-壳聚糖-乳糖)的研究表明，在14天后，约有90%的水凝胶被降解。

2 壳聚糖功能化-提高血液相容性的方法

根据改性方式，提高壳聚糖血液相容性的方法可分为两类，一是基于生物聚合物化学修饰的方法：在保持壳聚糖大分子主链的基础上，通过化学方法改变壳聚糖结构单元上的基团，调节改性后壳聚糖的电荷特征、亲水性及生物学性质，以提高改性材料的血液相容性；二是基于壳聚糖与具有互补性质的化合物结合的方法：通过与血液相容性良好的物质相结合，减少改性材料与血液不良反应的发生，从而提高血液相容性。

2.1 通过生物聚合物的化学修饰使壳聚糖功能化

2.1.1 壳聚糖通过N-取代的化学修饰

壳聚糖酰化是一种重要的功能化方法，可用于制备具有良好水溶性、优异生物相容性和抗氧化活性的壳聚糖衍生物。关于壳聚糖酰化的第一份报告是1985年Hirano和Noishiki发表的一篇关于壳聚糖及其酰基衍生物的血液相容性的研究论文。十年后，Lee等[16]证实了N-酰基壳聚糖，特别是N-己酰基衍生物的血液相容性，是由于溶菌酶对分子长链的酶降解敏感性所致，其中N-琥珀酰壳聚糖(N-SCs)是常见的壳聚糖酰基衍生物。Xiong等[17]制备了两种具有不同取代度的水溶性壳聚糖衍生物：N-SCs和N,O-SCs，并评估它们的抗血栓、溶血和抗凝性能，结果显示两个衍生物具有优异的血液相容性，与C-6或C-2羟基官能团连接的羧基可诱导抗凝血活性。另有文献报道[18]，用硫酸化剂对N-SCs进行化学修饰，可得到一种很有前途的肝素替代物，其抗凝血活性取决于取代度，分子量和聚合物浓度。

基于硫酸盐的改性是另一个获得更强血液相容性壳聚糖衍生物的方法。Hu等[19]报道，磺化壳聚糖微球对牛血清白蛋白的吸附主要受聚合物表面电荷的控制，吸附量随磺化基团数的增加而降低；相似的，壳聚糖硫酸盐延长APTT(活化的部分凝血活酶时间)、PT(血浆凝血酶原时间)和TT(凝血酶时间)的能力也可通过聚合物表面的负电荷密度来解释，血细胞表面是带负电荷的，壳聚糖硫酸盐可通过静电排斥来避免凝聚。壳聚糖表面的血液相容性也可通过使用三氧化硫-吡啶配合物直接磺化法进行改善，通过N-位和N,O-位的羧甲基化或羧基丙酰化修饰的硫酸壳聚糖具有更好的抗凝活性，这很大程度上取决于负电荷的密度[20]。最近，Shelma和Sharma[21]制备了琥珀酰基月桂酰壳聚糖(LSCS)，并通过一系列血液相容性试验证明该衍生物具有良好的血液相容性。无毒低聚物和壳聚糖的结合是防止生物材料血栓形成的常用方法，其中最常见的是壳聚糖聚乙二醇化。由于聚乙二醇化能够提高亲水性，提供空间阻碍，增强稳定性，从而减少聚乙二醇化壳聚糖与血液成分的相互作用以及在网状内皮系统中吸收，进而延长了其在血浆中的循环时间。类似地，壳聚糖的N-羧甲基化也可提高的衍生物血液相容性。Jayakumar和Tamura[22]报道了羧甲基壳聚糖能够减少血液成分的吸附，表现出良好的生物相容性和无抗体诱导作用。

2.1.2 壳聚糖通过O-取代的化学修饰

对壳聚糖分子链上的羟基进行化学修饰，可以得到多种性质独特的新型衍生物。例如，通过羧甲基取代壳聚糖羟基获得的两亲性壳聚糖O-CMCs(O-羧甲基壳聚糖)，表现出许多优异的性质，如：无毒性、生物降解性、生物相容性、抗菌和抗真菌活性以及改性粘合性。Zhu等[23]证实了O-羧甲基壳聚糖具有良好的血液相容性，Dacron血管移植物通过O-羧甲基壳聚糖表面改性后，其血液相容性显著提高。同时，Wu等[24]也报道了高浓度的O-羧甲基壳聚糖可诱导牛血清白蛋白变性。

O-琥珀酰基壳聚糖(O-SCs)是壳聚糖O-取代衍生物的另一个典型代表，作为血液系统全身给药和治疗血液病的药物载体具有巨大潜力。通过共价键固定具有不同酯化度的O-硬脂酰基-壳聚糖，对聚乙烯膜进行表面官能化，可以显着降低粘附血小板的数量的[24]。

2.1.3 通过N,O-取代的壳聚糖的化学修饰

N,O-羧甲基壳聚糖(N,O-CMCs)是壳聚糖氨基和伯羟基上发生羧甲基取代的衍生物，具有良好的性能，例如：良好的保湿性、成凝胶性和生物相容性。Zhou等[26]研究发现，在兔子模型中，使用N,O-羧甲基壳聚糖可阻断细胞粘附，从而减少心脏手术的术后粘连。

N-辛基-O-乙二醇壳聚糖是具有长烷基链的疏水部分和二醇基团的亲水部分的两亲性改性壳聚糖。与市售的紫杉醇制剂相比，安全性研究(包括急性与器官毒性、溶血，过敏反应和最大耐受剂量)指出，基于N-辛基-O-乙二醇壳聚糖胶束的毒性相对较低[27]。

2.2 通过与小分子及大分子的结合使壳聚糖功能化

2.2.1壳聚糖与小分子结合

氨基酸的含量(如苯丙氨酸、色氨酸、精氨酸和小肽等)已成为壳聚糖基医疗器械的质量控制的检测项目，目的是为了提高产品的血液相容性。Song等[28]研究精氨酸-壳聚糖纳米粒子的凝血性能，结果显示衍生物纳米粒子诱导的APTT略有增加，但PT和TT无明显改变，也没有观察到明显的溶血反应。张世才[29]制备了三种壳聚糖氨基酸衍生物(甘氨酸、天冬氨酸和精氨酸)，并研究产物的抗凝血性能和体外溶血率，结果发现：大部分经氨基酸改性的产物均具有抗凝血活性，并且抗凝血效果随着取代度增加而显著增强；三种壳聚糖氨基酸衍生物均无体外溶血反应，具有优良的血液相容性。

2.2.2 壳聚糖与大分子结合

壳聚糖与天然或合成的生物活性物质相结合是提高壳聚糖物理化学及生物学性能的又一手段。肝素是一种具有抗凝血性质的硫酸化多糖，具有和壳聚糖一样的大分子主链结构，经肝素改性可显著提高壳聚糖的血液相容性。Wang等[30]报道，通过将肝素化的丝素蛋白与壳聚糖结合可制备得到一种双亲性复合物，与单纯丝素蛋白或壳聚糖相比，复合物具有更好的抗菌性和血液相容性，可作为血液接触材料的潜在选择。最近，Badr等[31]研究发现，壳聚糖和肝素改性壳聚糖的物理附着可以改善因离子选择性电极而易形成血栓的聚合物的血液相容性，并保留了整体电化学性能。Notara等[32]报道，壳聚糖-藻酸盐的物理凝胶具有优异的血液相容性，适用于进一步的药物输送应用。Wang等[33]通过碳二亚胺(EDC)交联骨胶原蛋白与壳聚糖制备共聚复合膜材料，所得复合材料与血小板的相容性比单独的壳聚糖和胶原蛋白都好，有望成为人工肝的基质材料。

根据上述结论，可以认为壳聚糖通过进行化学或物理改性，可获得具有较高血液相容性的衍生物。

3 总结与展望

壳聚糖作为一种多功能生物相容性聚合物，具有良好的组织相容性、生物降解性和无毒性，使其成为生物材料领域中的一个研究热点。虽然壳聚糖的促凝血作用在一定范围内限制了其在生物医学领域中的应用，但可根据功能需要，通过化学修饰或与其他生物活性物质结合使壳聚糖功能化，从而提高壳聚糖血液相容性。目前改善壳聚糖血液相容性的主要途径有：(1)在壳聚糖分子链上引入亲水性或疏水性基团，使壳聚糖表面的亲水和疏水作用达到一个恰当的平衡状态；(2)在壳聚糖分子的指定位置上引入带负电荷的基团，使壳聚糖成为两性聚合物，从而增强其抗凝血性能；(3)与具有较好血液相容性的生物活性物质复合。

近年来，改善壳聚糖的血液相容性，扩展壳聚糖及其衍生物在生物材料方面应用的相关研究发展迅速，但目前大部分研究开发还处于科研阶段。随着高分子科学、分子生物学、结构化学、生命科学等学科的进一步发展，将有望开发出集力学性能、生物相容性、生物功能性、生物智能性等特点于一体的新一代改性壳聚糖血液相容性材料。相信不久的将来，壳聚糖改性材料就能够广泛应用于与血液直接相接触的生物医用材料，如医用导管、体外循环装置、人造器官等，从而为医疗和健康带来深远的影响。

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ResearchprogressofChitosanFunctionalizationtoImproveHemocompatibility

LiGaorong1,OuyangQianqian1,LiSidong1*,HuangNa1,ChenFajin1,LiPuwang2,LuoRongqiong3

(1.College of Ocean and Meteorology, Guangdong Ocean University, Zhanjiang 524088, China;2 Agricultural Products Processing Research Institute, Chinese Academy of Tropical Agricultural Science, Zhanjiang 524001, China；3.Zhanjiang Life Source Heal Thproducts Co.,Ltd.,Zhanjiang 524001,China)

Chitosan is the only natural alkaline polysaccharide in nature, and it has become one of the most promising polymers in biomedical application due to its excellent physicochemical properties and biological activity. In this paper, the properties of chitosan as a multifunctional biocompatible polymer were introduced, and the recent researchs of improving the blood compatibility of chitosan by functionalization were reviewed. Finally, the prospect of chitosan modified materials in biomedical application was put forward.

chitosan; hemocompatibility; modified materials; functionalization

2017-08-27

广东省自然科学基金项目(2016A030312004)，广东省科技计划项目(2017A010103023，2015A020216019)，广东海洋大学创新强校项目(GDOU2013050221，GDOU2016050255，GDOU2016050219)

李高荣(1984—)，广东湛江人，硕士生，研究方向：海洋生物资源利用化学研究。*为通讯作者：李思东(1960-)，大学本科，教授，研究方向：海洋应用化学。

O636.1

A

1008-021X(2017)18-0064-03

(本文文献格式李高荣，欧阳茜茜，李思东，等.功能化壳聚糖提高血液相容性的研究进展[J].山东化工，2017，46(18)：64-66，72.)