高血清抗苗勒管激素水平就是卵巢高反应吗？

叶虹

(重庆市妇幼保健院遗传与生殖研究所，重庆 400013)

高血清抗苗勒管激素水平就是卵巢高反应吗？

叶虹

(重庆市妇幼保健院遗传与生殖研究所，重庆 400013)

抗苗勒管激素(AMH)主要由窦前卵泡及小窦卵泡颗粒细胞分泌。血清AMH水平不受月经周期影响，与窦卵泡数量和生殖年龄密切相关，是目前最能有效反映卵巢储备的因子之一。卵巢高反应目前尚无统一定义，通常以获卵数作为定义标准，即：经常规控制性促排卵(COH)获卵数>15或>20定义为高反应。高反应是OHSS的主要高危因素。通常高血清AMH者易发生高反应，低血清AMH者易发生低反应。高血清AMH切割值需根据自己实验室的数据确定。另外，卵巢高反应与高血清AMH相关外，还与促排卵药物使用剂量及药物类型相关。

抗苗勒管激素； 卵巢高反应； 控制性促排卵

(JReprodMed2017，26(11)：1088-1091)

虽然抗苗勒管激素(AMH)的生理作用和临床应用价值未完全阐明，但目前认为AMH在评估卵巢储备方面是最具有应用前景的生化指标，AMH具备代表窦前卵泡及窦卵泡数的能力，使预测卵巢反应性及制定个体化促排卵(iCOS)成为可能。卵巢高反应目前尚无统一定义，通常以获卵数作为定义标准，即：经常规控制性促排卵(COH)获卵数>15个或>20个定义为高反应。高反应发生率约7%，高反应发生率随妇女年龄变化而变化，≤30岁约15%，随年龄增长而下降。高反应是卵巢过度刺激综合征(OHSS)的主要高危因素。另外，高反应增加腹部不适、采卵术疼痛、周期取消，同时获卵过多会使优胚率及妊娠率下降等。控制高反应可改善安全性、成功率及减少花费。因此，评估卵巢反应性，准确预测卵巢高反应是预防高反应发生的关键。现对高血清AMH水平是否能准确预测卵巢高反应的价值进行探讨。

一、生殖生理

AMH为二聚体糖蛋白，属于转化生长因子-β家族(TGF-β)，人类AMH基因位于19号染色体，通过与浆膜Ⅰ型和Ⅱ型受体的相互作用来发挥生物活性。最初发现AMH是在睾丸支持细胞，其在男性的作用是使苗勒管发育停滞于男胎早期睾丸分化阶段，抑制男性苗勒管的发育，参与睾丸的分化和发育。一旦男性生殖系统发育完善，AMH则持续表达。在女性早期卵巢中仅存在微量的AMH mRNA，胚胎的苗勒管分化为输卵管、子宫和阴道上段，AMH由妊娠36周的胎儿至绝经期女性的卵巢初级卵泡、窦前卵泡和小窦卵泡颗粒细胞分泌，通过卵泡局部自、旁分泌途径在卵巢中发挥作用。出生时血清中可检测到少量AMH，青春期达高峰，然后随年龄的增长下降，至绝经期血清中几乎检测不到。血清AMH水平不受月经周期影响，与窦卵泡数量和生殖年龄密切相关。虽然AMH开始出现是在初级卵泡的颗粒细胞，但表达高峰是在窦前卵泡和小窦卵泡(<8 mm)，当窦卵泡体积增大时AMH表达下降，在FSH依赖的卵泡生长阶段的壁颗粒细胞不再表达AMH，但排卵前卵泡的卵丘细胞则持续表达AMH，在闭锁卵泡AMH是无表达的。

AMH的生理作用未完全阐明，但有证据表明AMH在卵巢的生理作用是通过抑制FSH对窦前卵泡及小窦卵泡生长的刺激效应，抑制始基卵泡的募集，参与优势卵泡的选择，调节卵泡的生长发育[1]。AMH可降调被选择之前的小卵泡(<8 mm)颗粒细胞芳香化能力，AMH在基因和蛋白水平降低芳香化酶(CYP19a1)表达，使AMH表达的小卵泡雌二醇(E2)分泌明显减少[2]，当卵泡(>8 mm)进入选择优势化阶段，AMH表达迅速下降，E2分泌迅速增加。因此，AMH具有卵泡E2产生的“守门员”作用，确保每个小窦卵泡在被选择之前仅分泌少量E2，使卵巢-垂体直接反馈调节被选择的卵泡发育，以确保排卵在正确的时间被触发[3]。

现临床上已越来越广泛应用AMH来评估卵巢储备。卵巢储备与卵巢反应性密切相关，卵巢储备是指卵巢内存留的卵泡数量和质量，包括始基卵泡、初级卵泡、窦前卵泡、窦卵泡及排卵前卵泡等各个阶段的卵泡。女性生殖细胞不能再生，其数量决定生殖潜能和生育期限，随年龄的增长，生殖细胞不断地消耗。胚胎学研究发现，妊娠第16～20周生殖细胞通过有丝分裂生成600～700万个卵原细胞，此后生殖细胞数量将不可逆地减少，青春期生殖细胞总数降至30万个，此后35～40年的生育期内仅有400～500个成熟卵母细胞被排出，而绝大多数生殖细胞归于凋亡，绝经时仅残存数百个生殖细胞。不难看出，妇女一生中卵母细胞数量高峰是在胎儿期，随后就一直在闭锁，尽管许多卵泡启动发育，但是只有很少(<1%)完成排卵的全过程。虽然始基卵泡无任何一项卵巢储备评估指标可以反映，但AMH主要由窦前和小窦卵泡颗粒细胞分泌，是最接近反映始基卵泡的间接因子，故被认为是目前最能有效反映卵巢储备的因子之一。卵巢反应性是指卵巢对外源性促性腺激素刺激后的卵泡发育情况，通常以发育卵泡数目或获卵数作为卵巢反应性的划分，分为高反应、正常反应及低反应，高或低反应均会致患者获益减少、负面效应增加，减少高或低反应的发生是COH的关键。通常卵巢高储备易发生高反应，低储备易发生低反应。AMH作为卵巢储备功能评估的重要因子之一，可帮助不孕妇女了解自己的生殖潜能，预测卵巢对促性腺激素治疗的反应性，鉴别卵巢高或低反应患者，并制定合理的iCOS。

二、AMH与基础窦卵泡计数(AFC)的预测关系

AFC是在早卵泡期经阴道超声检测的双侧卵巢窦卵泡计数之和。AFC代表的是与获卵数相关的卵泡簇，由此可以认为AFC是预测可募集卵泡簇的直接指标。大多数研究定义窦卵泡是测量直径2～10 mm卵泡，另一些研究定义窦卵泡是直径3～8 mm卵泡。目前研究结果已表明，AMH和AFC是预测COH卵巢反应性的最有用指标[4]，与COH获卵数呈明显正相关，能很好预测卵巢高反应和低反应。虽然二者均反映的是卵巢内存储的卵泡数量，但二者所反映的卵泡大小和卵泡状态是不完全一样的，AMH主要反映的是1～2 mm小卵泡，虽然有部分稍大卵泡包含在内[3]。AFC是在早卵泡期经阴道超声测量直径2～10 mm卵泡数之和。这一概念特别重要，促使我们不仅需要分析超声测量AFC与血清AMH的关系，还需要了解比较二者的临床预测关系。虽然AFC和血清AMH之间的正相关关系已经认识超过10年，但有差异的病例仍可偶尔观察到[5]。这些出现差异的病例部分可能是因为技术问题，但其他生理性原因也有可能影响预测关系。根据2010年AFC标准化的建议[6]和目前在世界范围内的临床实践，超声计数AFC窦状卵泡的直径从2至10 mm，被认为差异太大，再者，超声技术不能区分健康和闭锁卵泡。因此，影响AFC和血清AMH相关性的因素至少有两个，第一是窦卵泡大小，如果患者AFC主要反映的是1～2 mm的小卵泡，则血清AMH水平就会高于AFC主要反映的是6 mm以上的卵泡；第二是健康卵泡颗粒细胞才分泌AMH，闭锁卵泡不分泌AMH，AFC是不能区分健康或闭锁卵泡的。因此，在临床观察中有两方面值得关注，一是：对外源性促性腺激素治疗开始反应的卵泡相对较大，这些卵泡有可能已丧失分泌AMH的能力，AFC此时可能更优于血清AMH预测卵巢的反应性[7]；二是：如果考虑到闭锁窦卵泡不能对外源性FSH产生反应，而AFC又不能区分并仍计数在内，此时AMH应该是最值得信赖的预测卵巢反应性指标。还有关于这两种生物标志物相关的问题是AMH还是卵巢功能的重要调节因子，这一点AFC不具备。在卵巢，AMH可促进许多卵泡功能的抑制作用，其中包括颗粒细胞FSH的敏感性。为支持这一观点，临床上为评估窦状卵泡对外源性促性腺激素产生反应的比率，采用的卵泡输出率(FORT)就是与血清AMH负相关[8]。因此，从临床角度考虑，AMH和AFC均能提供给医生卵巢卵泡状态和对COH反应性的有用信息。AMH提供的是非常小的非闭锁卵泡数，而AFC可帮助确定卵泡大小和评估卵泡大小的不均质性。二者结合分析，可互为补充，为患者提供更有效的COH方案。

三、高血清AMH的界定

所谓高血清AMH值是指能预测卵巢高反应或OHSS发生的切割值。由于不同实验室、不同AMH测定试剂盒以及高反应定义的不统一，很难有统一的高血清AMH切割值。理想的方法是用自己实验室的AMH数据作为给患者提供参考的依据。总体上，高血清AMH值与卵巢高反应及OHSS发生相关，低血清AMH值与卵巢低反应、低质量胚胎及妊娠结局差等相关。文献报道预测卵巢高反应的高血清AMH切割值范围多在3.3～3.9 ng/ml之间[9-11]。

四、高血清AMH与卵巢高反应

AMH作为卵巢储备的重要指标，有关它对高反应预测的文献报道并不多，有少量文献报道高反应预测的血清AMH切割值分别是3.9、3.52及3.36 ng/ml[9-11]。一项血清AMH 预测OHSS风险的研究发现：月经第3天血清 AMH 水平预测 OHSS优于年龄和BMI，敏感性 90.5%、特异性81.3%；OHSS患者的月经第3天血清AMH水平较正常人高6倍，提示血清AMH水平可以在卵巢刺激开始之前提前预测OHSS[11]。如我们实验室采用康润AMH试剂盒，预测卵巢高反应(获卵≥20)的血清AMH切割值为3.52 ng/ml，敏感性79%，特异性64%，曲线下面积(AUC)77%，阳性预测价值(PPV)17%，阴性预测价值(NPV)97%。该实验数据特点显示血清AMH低于3.52 ng/ml，不发生卵巢高反应的预测概率为97%，而高于3.52 ng/ml，发生卵巢高反应的预测概率仅17%(数据待发表)。总之，有关COH高反应的预测尚需更多很好设计的大样本研究来确定血清AMH的切割值。

另外，卵巢高反应与高血清AMH水平卵巢高储备相关外，还与促排卵药物使用剂量及药物类型相关。Arce等[12]研究发现：高血清AMH水平组(2.1～6.3 ng/ml)随基因重组FSH(rFSH)剂量增加，获卵数增加幅度显著高于低血清AMH水平组(0.7～2.1 ng/ml)。另一篇报道结果显示，高血清AMH(>5.2 ng/ml)下，等同剂量高纯度HMG(HP-HMG) 较rFSH发生卵巢高反应概率低[13]。因此，高血清AMH下，正确选择促排卵方案、促排卵药物剂量及类型是减少卵巢高反应的有效方法。

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[编辑：谷炤]

Is high serum anti-Mullerian hormone level equivalent to high ovarian response?

YEHong

InstituteofGenetics&Reproduction，Maternal&ChildHealthCareHospitalofChongqing，Chongqing400013

Anti-Mullerian hormone(AMH) is secreted by the granulosa cells of preantral and small antral follicles.The serum AMH level shows low variability during menstrual cycle，and it is closely related with the number of sinus follicles and reproductive age.Recently，the serum AMH level has been evaluated as a potential novel clinical marker of ovarian reserve.High ovarian response is currently no uniform definition.Hyper-responders are usually defined as women with high numbers(>15 or>20) of oocytes retrieved following a standard protocol of controlled ovarian stimulation(COS).High ovarian response is a key risk factor of OHSS.Usually，high ovarian response is occurred in high serum AMH level.High serum AMH cut-off value should be determined according to their own laboratory data.In addition，high ovarian response is associated with high serum AMH level，but also related to the doses and types of gonadotropins used.

Anti-Mullerian hormone； High ovarian response； Controlled ovarian hyperstimulation

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.007

2017-08-21;

2017-08-31

叶虹，女，江苏南京人，主任医师，生殖医学专业.