早期妊娠失败的超声诊断和治疗现状

刘春兰，沈浣

(北京大学人民医院，北京 100044)

早期妊娠失败的超声诊断和治疗现状

刘春兰*，沈浣

(北京大学人民医院，北京 100044)

早期妊娠失败(EPF)是指在妊娠12周末之前，受精卵发育异常而自动终止发育者，是自然流产前的阶段。近年来，随着超声技术的飞速发展，阴道超声检查被认为是评估妊娠后胚胎发育的标准检查，使得妊娠失败得到了早期诊断和及时治疗，期待管理和药物治疗已逐渐替代了传统的手术刮宫，从而避免和降低了手术并发症的发生。

早期妊娠失败； 阴道超声； 期待管理； 米索前列腺醇； 米非司酮

(JReprodMed2017，26(1)：87-90)

近年来，随着人们婚育年龄的推迟，尤其是二胎政策的放开，早期妊娠失败(Early pregnancy failure，EPF)已成为高龄妊娠妇女常见的疾病，妊娠失败一旦确诊，必将会影响妇女的身心健康。如何准确诊断早期妊娠失败，减少因治疗所带来的一系列并发症，保护女性日后的生育功能是临床医生所面临的问题。本文对目前早期妊娠失败的超声诊断和治疗现状进行综述，以提高临床医生对早期妊娠失败诊断标准的认识，选择较为安全有效的治疗方法。

早期妊娠失败是在妊娠12周末前，受精卵发育异常而自动终止发育，为自然流产前的阶段。胚胎停止发育后如果被母体自我保护性的排出体外称之为自然流产。自然流产是早孕期最常见的病症之一，发生率为20%～25%[1]，如果胚胎排出失败而残留在宫腔内称之为稽留流产。血清人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测和盆腔超声检查是诊断及处理早期妊娠疾病的基石，不仅使妊娠的诊断更为提前也使得妊娠相关并发症的诊断变得更准确。

一、早期妊娠失败的超声诊断

随着超声技术的飞速发展，高分辨率的经阴道超声(TVS)的出现，彻底改变了我们对早期妊娠失败病理生理和对其管理的认识[2]。阴道超声检查成为评估妊娠后胚胎发育的标准检查[3-4]。胚胎发育到一定阶段发生了死亡而停止发育的现象可以通过阴道超声发现。早期妊娠失败是妊娠的常见并发症，有10%～15%的妊娠失败可通过超声检查得以诊断[5-7]。临床超声检查将孕囊平均直径达16 mm时仍无可显示的胚胎，或头臀径达5 mm时超声下仍无可显示的心管搏动，作为早期妊娠失败诊断的阳性标准。但近期一项系统评估的文献发现[8]，孕囊平均直径为17～21 mm时仍无可显示胚胎的患者，但随后却被证实为可存活的宫内妊娠。头臀径为5～6 mm且无心管搏动的胚胎，后也被证实为可存活的宫内妊娠。故以上述标准诊断妊娠失败时，出现假阳性诊断的可能性较大。由于在早期妊娠失败的诊断中，假阳性诊断导致的后果要比假阴性诊断更为严重，因此，理想的早期妊娠失败诊断标准应尽可能消除诊断的假阳性，也就是需具有100%的诊断特异性和阳性预测值。

由于早期妊娠失败的诊断较为混杂，为规范早期妊娠失败的超声诊断标准，美国超声放射医师学会成立了专门的研究小组，于2013年颁布了新的早期妊娠失败的超声诊断标准[9]。其包括确诊诊断和可疑诊断标准。

确诊妊娠失败的诊断标准：头臀长度≥7 mm且无心管搏动；孕囊平均直径≥25 mm且无胚胎；检查出无卵黄囊的孕囊2周后仍无带心管搏动的胚胎；检查出有卵黄囊的孕囊11 d后仍无带心管搏动的胚胎。此诊断标准中，由于女性月经的周期长短不一，对于自然妊娠者，用末次月经的时间确诊妊娠失败是很不可靠的，因此需要在某一特定的时间点再次检查才可确诊。

可疑妊娠失败的诊断标准：头臀长度<7 mm且无心管搏动；孕囊平均直径为16～24 mm且无胚胎；检查出无卵黄囊的孕囊7～13 d后仍无带心管搏动的胚胎；检查出有卵黄囊的孕囊7～10 d后仍无带心管搏动的胚胎；末次月经≥6周后未见胚胎；空羊膜(可看到羊膜与卵黄囊毗邻但无胚胎)；卵黄囊直径>7 mm；孕囊较胚胎小，即孕囊平均直径和头臀长度差距<5 mm。尽管妊娠早期的许多超声征象，如空羊膜、增大的卵黄囊及过小的妊娠囊也都被认为异常，但由于这些征象并未被广泛的研究，因此在新的标准中都暂被列为是可疑妊娠失败的诊断标准。

需强调的是早期妊娠失败的诊断所指的超声检查均特指经阴道超声[9]。与以往的诊断标准相比，其优势是以实际临床工作为基础，尽可能提高了诊断的特异性(近乎100%)，以减低对正常宫内妊娠的误诊，避免医疗纠纷的发生。

二、早期妊娠失败的治疗

长期以来，早期妊娠失败的治疗原则是一旦确诊，应尽早排出胚胎组织，以防因凝血功能异常导致的出血。故多以手术刮宫为首选。其完全流产率高达93%～98%[10-12]。但手术刮宫同时也会导致一些并发症的发生如盆腔感染、宫颈损伤、子宫穿孔、过度出血和日后妊娠的子宫颈机能不全等。令人担忧的是近期的回顾性研究发现，早期妊娠失败刮宫术后的宫腔粘连发生率可高达19.1%，以至于影响了日后的生育[13]。为了保护女性的生育功能，近年来对早期妊娠失败者的管理有了新的认识，通过期待或药物治疗的方法替代了传统的手术刮宫。

1.期待管理：所谓期待管理(Expectant management)，是诊断为早期妊娠失败后，等待观察1～2周，使其宫内妊娠组织自然地从宫腔排出。大约有50%早期妊娠失败者，通过期待至少一周，成功地自然完全流产，且这样的期待管理并没有发生严重的医疗风险[14]。Luise等[14]发现诊断早期妊娠失败的患者，在等待不加干预的情况下，自发流产最容易发生在诊断后的最初14 d，诊断为不全流产的成功率84%、空囊妊娠为52%、稽留流产为59%，总的成功率为70%。基于这项研究结果，提出了对于诊断早期妊娠失败的临床稳定型患者，可提供期待的期限为14 d。Casikar等[15]报道了410例早期妊娠失败者的期待管理结局，其不全流产、空囊妊娠和稽留流产的成功率分别为71%、53%和35%，总的成功率为61%，其低于Luise等[14]的报道，作者认为可能与定义的完全流产的标准不同有关。Sajan等[16]报道，对超声检查确诊的212例妊娠失败者进行研究，其中112例患者接受期待管理(期待组)，100例患者接受手术(手术组)。在期待过程中有7例改入手术组，5例失访。期待组在门诊随访2周，不进行任何干预直到B超确诊胚胎完全排出，而期待失败的患者进行手术刮宫。如果患者期待过程中出现症状，则急诊入院进行手术治疗。期待的成功率为71%，手术的成功率为97%。两组严重的阴道出血的发生率均为5%；严重腹痛的发生率，期待组为8%，手术组为4%；急诊入院手术刮宫的发生率，期待组为9%，手术组为1%；体力活动受限的发生率在期待组为21%，手术组为17%。总体患者的满意度两组相似，期待组为74%，手术组为80%。其结果表明，在期待管理组中，腹痛、急诊入院、急诊手术和体力活动受限的发生率是偏高的。Nadarajah等[17]采用随机对照研究，将360例早期妊娠失败妇女，分到期待组和手术组。期待组稽留流产99例，不全流产81例，其中有3例数据缺失；手术组稽留流产108例，不全流产72例，其中有5例数据缺失。比较期待组(74%)和手术组(84%)以及稽留流产(70%)和不全流产(79%)的成功率差异无统计学意义；期待组131例(74%)妊娠组织完全自然排出，其中106例(80.9%)在7 d内自然排出；且两组的并发症发生率相似，但期待组计划外入院率(18.1%)和计划外手术清宫率(17.5%)显著高于手术组分别为(7.4%和8%)。

期待过程中阴道超声是主要的检查工具，接受期待管理的患者每周必须进行阴道超声检查，以了解宫腔内情况。早期妊娠失败期待成功的定义为：阴道出血停止，第14天经阴道超声检查没有妊娠组织残留。期待失败的定义为：经阴道超声检查随访第14天仍有妊娠组织残留。对于早期妊娠失败的患者，我们在临床也发现在等待住院过程中，有大约50%的患者妊娠组织能自然排出，排出后予以促进宫缩治疗，2周后超声检查宫内膜已修复。为了确保患者的安全，应嘱咐患者每周行阴道超声检查一次，以便发现问题能得到及时处理。如伴有阴道出血明显增多、腹痛、畏寒、发热或阴道分泌物异常等要及时就诊，临床上应做好各项应对措施，随时接诊需要入院或/和手术的患者，以免延误治疗。

2.药物治疗：药物终止早期持续妊娠已成为有效、安全而且容易被接受的一种方法[18-23]。Zhang等[24]对652例早期妊娠失败者，按3∶1随机分为两组，一组阴道放置予米索前列醇800 μg，另一组给予手术刮宫。491例接受米索前列醇治疗，71%在用药后3 d完全排出，84%在用药后的8 d排出。30 d内，药物治疗组失败者占16%，手术刮宫组失败者占3%，两组中因出血或子宫内膜炎需要住院的均≤1%，差异无统计学意义。药物治疗组中有78%的患者会再次选择米索前列醇治疗，有83%会向他人推荐使用。

米非司酮一种合成的类固醇，竞争孕酮受体的拮抗剂和糖皮质激素的拮抗剂，已表明其与米索前列醇配伍，诱导中晚期胎死宫内的死胎娩出优于单一米索前列醇，因此可用于早期妊娠失败。Stockheim等[25]对115例早期妊娠失败者进行研究，研究组58例采用米非司酮600 mg配伍单次口服米索前列醇800 μg，其成功率为65.5%(38/58)；而对照组57例只服用米索前列醇800 μg 2次，其成功率为73.6%(42/57)，没有发生严重感染和需要输血的出血。Kushwah等[26]对早期妊娠失败的100例患者，在米非司酮200 mg口服48 h后，患者被随机分到米索前列醇舌下含化组和口服组。22 h后成功率分别为92%和84%，差异无统计学意义，但舌下含化组妊娠组织排出速度明显比口服组快。Torre等[27]为了解立即药物治疗与延迟药物治疗对早期妊娠失败的影响，对182例早期妊娠失败患者，采用立即使用和延迟使用米非司酮配伍阴道放置米索前列醇。其中91例诊断后立即治疗，其成功率为81%。另91例期待一周再治疗，在期待的一周内有23%自发排出妊娠组织，延迟治疗的成功率为53%。两组间成功率有显著性差异。立即治疗组中，有19.1%女性需要手术刮宫，延迟治疗组中，有43.5%施行了手术刮宫。延迟治疗的紧急手术率高，并非是急需施行手术，而是患者的要求所致。比较两组宫腔妊娠组织残留率并没有显著性差异，但延迟治疗增加计划外手术刮宫的几率。一项回顾性队列研究[28]，将301例早期妊娠失败者中的199例分到研究组，即口服米非司酮200 mg进行预处理后，阴道放置800 μg米索前列醇2次，另102例分到对照组，仅给予阴道放置800 μg米索前列醇2次。其完全流产率分别为66.8%和54.9%，差异有显著性。作者认为米非司酮和米索前列醇的组合比单一米索前列醇治疗更有效。众多的研究显示药物治疗早期妊娠失败是安全的，米非司酮添加到当前非手术治疗方案中，可增加完全流产的成功率，减少外科手术的干预措施[29]。为了提高药物治疗的成功率，建议在临床上应该建立精确的治疗指南。

综上所述，期待或/和药物治疗，不仅给早期妊娠失败患者在治疗上多了新的选择，同时还可直接降低医疗开支[30]。但目前我国的教科书上处理早期妊娠失败的原则仍然是一旦确诊，应尽快手术刮宫。随着女性生殖健康知识及临床超声检查技术的普及，生育年龄女性尤其是高龄女性，一旦妊娠会及时到医院就诊，使得早期妊娠失败在自然流产发生前就能被诊断，一般不会因延误诊断而导致凝血功能异常。因此，临床医生应转变观念，在选择安全、有效的治疗同时，还应保护女性日后的生育功能。

[1] 曹杰. 血清孕酮及绒毛膜促性腺激素的检测在早期先兆流产中的临床意义[J].分子诊断与治疗杂志，2013，5：185-188.

[2] Jauniaux E， Johns J， Burton GJ. The role of ultrasound imaging in diagnosing and investigating early pregnancy failure[J]. Ultrasound Obstet Gynecol， 2005，25：613-624.

[3] Oliver A， Overton C. Diagnosis and management of miscarriage[J]. Practitioner， 2014，258：25-28， 3.

[4] Al-Memar M， Kirk E， Bourne T. The role of ultrasonography in the diagnosis and management of early pregnancy complications[J]. Obstet， Gynaecol， 2015， 17： 173-181.

[5] Wilcox AJ， Weinberg CR， O’Connor JF， et al. Incidence of early loss of pregnancy[J]. N Engl J Med， 1988，319：189-194.

[6] Regan L， Braude PR， Trembath PL. Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortion[J].BMJ， 1989，299：541-545.

[7] Giacomucci E， Bulletti C， Polli V， et al. Immunologically mediated abortion (IMA)[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，1994， 49：107-121.

[8] Jeve Y， Rana R， Bhide A， et al. Accuracy of first-trimester ultrasound in the diagnosis of early embryonic demise： a systematic review[J]. Ultrasound Obstet Gynecol， 2011， 38：489-496.

[9] Doubilet PM， Benson CB，Bourne T， et al.Diagnostic criteria for nonviable pregnancy early in the first trimester[J]. N Engl J Med，2013，369：1443-1451.

[10] Graziosi GC， Mol BW， Reuwer PJ， et al. Misoprostol versus curettage in women with early pregnancy failure after initial expectant management： a randomized trial[J].Hum Reprod， 2004，19：1894-1899.

[11] Jurkovic D， Overton C， Bender-Atik R， et al.Diagnosis and management of first trimester miscarriage[J]. BMJ，2013，346： f3676.

[12] National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK).Ectopic pregnancy and miscarriage： diagnosis and initial management in early pregnancy of ectopic pregnancy and miscarriage[Z]. London： RCOG，2012.

[13] Hooker AB， Lemmers M， Thurkow AL， et al. Systematic review and meta analysis of intrauterine adhesions after miscarriage： prevalence， risk factors and long-term reproductive outcome[J].Hum Reprod Update， 2014，20：262-278.

[14] Luise C， Jermy K， May C，et al. Outcome of expectant management of spontaneous first trimester miscarriage： observational study[J].BMJ， 2002， 324：873-875.

[15] Casikar I， Bignaldi T，Riemke J，et al. Expectant management of spontaneous first-trimester miscarriage： prospective validation of the ‘2-week rule’ [J]. Ultrasound Obstet Gynecology， 2010， 35： 223-227.

[16] Sajan R， Pulikkathodi M， Vahab A， et al. Expectant versus surgical management of early pregnancy miscarriages-a prospective study[J]. J Clin Diagn Res， 2015， 9(10)： QC06-QC09.

[17] Nadarajah R， Quek YS， Kuppannan K， et al. A randomised controlled trial of expectant management versus surgical evacuation of early pregnancy loss [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2014， 178： 35-41.

[18] Clark S， Ellertson C， Winikoff B. Is medical abortion acceptable to all American women： the impact of sociodemographic characteristics on the acceptability of mifepristone-misoprostol abortion[J]. J Am Med Womens Assoc， 2000，55(3 suppl)： 177-182.

[19] Elul B， Pearlman E， Sorhaindo A， et al.In-depth interviews with medical abortion clients： thoughts on the method and home administration of misoprostol [J].J Am Med Womens Assoc， 2000，55(3 suppl)：169-172.

[20] Arvidsson C， Hellborg M， Gemzell-Danielsson K. Preference and acceptability of oral versus vaginal administration of misoprostol in medical abortion with mifepristone [J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2005，123：87-91.

[21] Lohr PA， Wade J， Riley L， et al. Women’s opinions on the home management of early medical abortion in the UK[J]. J Fam Plann Reprod Health Care，2010，36：21-25.

[22] Ngo TD， Park MH， Shakur H，et al. Comparative effectiveness， safety and acceptability of medical abortion at home and in a clinic： a systematic review[Z]. Bull World Health Organ， 2011，89：360-370.

[23] Verma ML， Singh U， Singh N， et al. Efficacy of misoprostol administration 24 hours after mifepristone for termination of early pregnancy[J]. Indian J Med Sci， 2011， 65：511-517.

[24] Zhang J，Gilles JM，Barnhart K，et al. A comparison ofmedical management with misoprostol and surgical management for early pregnancy failure[J].N Engl J Med，2005，353：761-769.

[25] Stockheim D， Machtinger R， Wiser A， et al. A randomized prospective study of misoprostol or mifepristone followed by misoprostol when needed for the treatment of women with early pregnancy failure[J].Fertil Steril， 2006，86： 956-960.

[26] Kushwah B， Singh A. Sublingual versus oral misoprostol for uterine evacu-ation following early pregnancy failure[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2009，106： 43-45.

[27] Torre A， Huchon C， Bussieres L，et al. Immediate versus delayed medical treatment for first-trimester miscarriage： a randomized trial[J].Am J Obstet Gynecol，2012，206：215. e1-6.

[28] Van den Berg J， Van den Bent JM， Snijders MP， et al. Sequential use of mifepristone and misoprostol in treatment of early pregnancy failure appears more effective than misoprostol alone： a retrospective study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014， 183：16-19.

[29] Van den Berg J， Gordon BB， Snijders MP，et al.The added value of mifepristone to non-surgical treatment regimens for uterine evacuation in case of early pregnancy failure： a systematic review of the literature[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2015，195： 18-26.

[30] Dalton VK， Liang A， Hutton DW， et al. Beyond usual care： the economic consequences of expanding treatment options in early pregnancy loss[J]. Am J Obstet Gynecology， 2015， 212：177. e1-177. e6.

[编辑：谷炤]

Current diagnosis and treatment for early pregnancy failure

LIU Chun-lan*， SHEN Huan

PekingUniversityPeople’sHospital，Beijing100044

Early pregnancy failure is a period prior to spontaneous abortion， and defined as development abnormality of fertilized oocytes and automatic termination of development within before 12 weeks of gestation. Recently， transvaginal sonography is considered to be a standard examination for embryonic development after pregnancy， which makes the failure of pregnancy to be early diagnosed and timely treated. Now the traditional surgical curettage is gradually replaced by expected management and drug therapy. As the results， the operative complications are declined.

Early pregnancy failure； Transvaginal sonography； Expected management； Misoprostol； Mifepristone

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.01.017

2016-05-31；

2016-06-20

刘春兰，女，江苏扬州人，硕士，计划生育生殖医学专业.(*