抗菌药物超说明书应用安全性研究分析

位宁，郭晓松，王红红，柴清军

（河南省漯河市中医院，河南 漯河 462000）

抗菌药物超说明书应用安全性研究分析

位宁，郭晓松，王红红，柴清军

（河南省漯河市中医院，河南 漯河 462000）

目的：研究药物超说明书使用的合理性，以及超说明书使用抗菌药物是否引发相关不良反应的增加。方法：选取2015年1 - 12月，每月11日的抗菌药物医嘱，根据药品说明书和最新感染性指南评价其合理性；并对患者发生的不良反应进行跟踪随访，对比按照说明书使用和超说明书使用的患者不良反应发生率。结果：该研究总共对510条抗菌药物医嘱进行分析，其中202条（39.61%）属于超说明书用药。202条超说明书使用的抗菌药物中，有125条（61.88%）为超适应证使用，77条（38.12%）为超说明书剂量使用。对于超说明书应用的处方（n＝202）和未超说明书使用的处方（n＝308），使用SPSS 22.0统计软件中的χ2检验进行分析，结果表明二者不良事件发生率差异无统计学意义（P＝0.25）。结论：在遵照说明书使用抗菌药物的同时可以结合更新的指南合理使用抗菌药物。该项研究中，超说明书使用的抗菌药物并未增加不良反应发生率。

抗菌药物；超说明书使用；不良反应

抗菌药物及其他药品，都需要生产厂家对其使用限定一个范围，如适应证、给药剂量和给药途径等，而超出说明书限定的范围即为超说明书使用。对这一现象，各国政策不尽相同[1-3]。在美国，司法当局认为医生可以根据患者的个人情况谨慎地决定处方是否需要超说明书使用；在法国，国家公共卫生法规定医生给患者治疗药物时必须按照说明书的规定，除非在没有其他有效治疗药物时，而现有的循证学数据支持所使用的药物超说明书所规定的适应证使用。在目前的文献中[4-7]，超说明书现象多发生在儿科、老年科、精神科和肿瘤科。很少有关于成人患者抗菌药超说明书使用的报道。本文报道一项关于抗菌药物超说明书应用的回顾性研究，为抗菌药物的管理使用提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取于我院接受抗菌药物治疗的成人住院患者为研究对象，除了围手术预防使用，涉及所有成人科室。收集所有正在进行的抗菌药物医嘱，根据药品说明书评估是否超说明书使用。

1.2 数据收集及评估流程

该研究的数据收集分为两部分。第一步：药师收集2015年1 - 12月，每月11日的医嘱，从电子病例系统下筛选出数据，剔除重复的处方，并记录以下信息：①患者的一般情况包括姓名、年龄、体质量、肌酐清除率（根据Cockcroft-Gault公式计算）；②所属科室；③使用的抗菌药物：通用名、给药剂量、给药途径、使用指征及感染部位。然后把该患者使用所选抗菌药物治疗的指征与生产厂家制定的药品说明书进行比较，如果使用指征和说明书中的适应证相符，评估使用剂量是否合理，包括是否按照肾功能状况调整剂量；如果使用指征超说明书应用，不对剂量进行评估。抽取的处方分类如下：使用适应证和剂量与说明书相符；适应证相符但使用剂量超说明书；适应证超说明书。在抽取的医嘱中，对于超说明书适应证的医嘱，同最新的临床指南进行比对[8-14]。把这些超说明书适应证的医嘱根据最新指南（无论是首先或替代方案）分为符合适应证和不符合适应证用药。同样，对于超说明书剂量使用的药物，药师根据指南评估给药剂量是否合理。第二步，在2016年3月，对所有研究患者可能发生的与使用抗菌药物相关的不良反应进行统计分析。

1.3 数据分析方法

比较按照说明书和超说明使用处方的不良反应发生率，本文采用SPSS 22.0统计软件中的χ2检验方法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 超说明书统计结果

总共抽取510条抗菌药物医嘱，涉及患者479例，年龄标准差为（57.7±17.1）岁，这些医嘱分布为急诊33.14%（n＝169），外科29.8%（n＝152），内科24.9%（n＝127），骨科12.16%（n＝62）。

不合格处方按科室分布统计结果为：纳入研究的510条医嘱中，202条（39.60%）超说明书使用，其中125条超适应证用药，77条超说明书剂量使用。具体分布见图1。

图1 各类医嘱分布科室

按感染部位用药统计结果为：纳入研究的510条医嘱，按感染部位用药分为：肺部感染、骨和关节感染、泌尿系感染、压疮和其他感染如消化道感染性心内膜炎或其他类型的皮肤和软组织感染，不同感染部位超说明书使用抗菌药物医嘱分布情况见表1。

按抗菌药物种类统计，对纳入研究的510条医嘱，按使用抗菌药物品种分为7类，分别为： β-内酰胺类（包括青霉素类、头孢类、头霉素类及单环β-内酰胺）、碳青霉烯类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂、糖肽类、喹诺酮类、氨基苷类及其他，其他类包括大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲 唑、呋喃妥因和磷霉素。具体结果见图2。

表1 不同感染部位超说明书使用抗菌药物医嘱分布

图2 各类抗菌药物超说明书使用分布

2.2 发生不良反应统计结果

总共有510条处方纳入分析。按照说明书用药的处方中6条发生不良反应（n＝308），而超说明书用药的处方中5条处方发生不良反应（n＝202），发生不良反应的比例分别为1.95%和2.48%，具体不良反应见表2。按照说明书用药和超说明书用药的两组处方不良反应发生率无统计学差异（P＝0.25）。

表2 发生不良反应情况分布

3 分析与讨论

纳入本次研究的抗菌药物医嘱中，超适应证用药主要集中在骨科（46.77%），和外科（24.34%）；超说明书剂量用药主要发生在内科（32.46%）。按感染部位分类，超说明书用药集中在骨和关节感染（35%）。分析其原因为：①骨关节感染治疗失败及复发率较高，临床中实际操作中结合指南治疗较多。即说明书适应证里未提出，但在治疗过程中根据相关指南探索使用的药物，如治疗脊髓炎的达托霉素、利奈唑胺[8]；利福平及复方磺胺甲 唑在骨关节感染的治疗[15-16]；多西环素通过抑制基质金属蛋白酶，从而减少骨的重吸收作用，而用于骨关节炎的治疗[17]；罗红霉素可以改善风湿性关节炎的症状和体征，而用于风湿型关节炎的治疗[8]；②不排除样本量较小，而存在研究结果的偏差。从使用抗菌药物种类，超说明书用药多发生在酶抑制剂和糖肽类抗菌药物，分别为41.8%和36.59%。

处方评估小组将超说明书的医嘱结合最新的相关指南，再次对使用的合理性进行评估。超适应证用药和超剂量使用的医嘱中，与最新的指南推荐[8-17]一致的比例分别为80.80%（101/125）和64.94%（50/77）。超说明书医嘱中，有74.75%（151/202）符合相关的指南。这可能与使用抗感染药物的大环境相关，在多耐药细菌急剧增加的背景下，其产生似乎与超说明书用药相关，特别是产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌。然而，在本文研究中，大部分超说明书使用的处方与最新的临床感染疾病指南一致（74.75%），由于现行的指南比说明书更新要快。一项在意大利关于医院内抗菌药物使用的研究[18]，得出感染疾病的治疗通常会超说明书应用，但是并没有做出详细的评估。因此，抗菌药物的使用在根据药品说明书的同时可以结合相关的治疗指南。超剂量使用的医嘱多数由于肾功能衰竭或体质量指数较大的患者未调整给药剂量。

本文回顾了患者用药3个月内的不良反应发生率，并和按照说明书给药的处方不良反应发生率相比较，结果发生不良反应的比例分别为1.95%和2.48%，两组处方不良反应发生率无统计学差异（P＝0.25）。然而，由于样本量较小，两组共发生不良反应仅有11例。尽管进行了跟踪随访，但不能肯定所有的不良反应都有报告。此外，并没有考虑抗菌药物治疗后的结果，因为：①一些抗菌药物处方经过干预，进行了修改；②对外科手术的感染性并发症的处理，在无感染症状的前提下，抗菌药物不能认为是影响结果的唯一因素。所以这一结果需要谨慎看待。

该项研究有一定的局限性，这与样本量、不良反应上报量及研究者的专业水平有关，但这项研究还是值得关注。由于它表明抗菌药物超说明书用药所占的比例较高，在某些科室可能超过50%，且大多数超说明书使用的抗菌药物还是有强有力的证据，比如最新临床指南支撑，因此临床医生结合说明书适应证的同时可根据最新的指南和临床路径进行治疗，这有助于提高抗菌药物使用的有效性。

[1] Tansarli GS, Rafailidis PI, Kapaskelis A,et al. Frequency of the off-label use of antibiotics in clinical practice: a systematic review[J].Expert Rev Anti Infect Ther, 2012,10(12):1383-1392.

[2] S Kannan, A Bahl, PP Khosla, et al. Knowledge and perception of off-label drug use amongst prescribing physicians in a tertiary care hospital[J].Int J Risk Saf Med, 2015,27(27):219-223.

[3] 张伶俐,李幼平,曾力楠,等.15国超说明书用药政策的循证评价[J].中国循证医学杂志,2012,12(4):426-435.

[4] 赵瑞玲,王晓玲,陈海燕,等.《国家基本药物目录》(2012年版)儿童用药超说明书使用现状分析[J].中国药学杂志,2015,50(21):1923-1926.

[5] M Yasinta, RC Che, CY Hu, et al. Use of off-label nephrologyrelated drugs in hospitalized pediatric patients: a retrospective study[J]. World J Pediatr. 2016,12(2):236-242.

[6] 万正兰,林米花.抗肿瘤药超说明书使用调查分析[J].中国医院药学杂志,2013,33(12):1003-1004.

[7] 芦小燕,陈维,龚燕波,等.超说明书用药对高龄患者药品不良反应的影响[J].中国现代应用药学,2014,30(8):1010-1013.

[8] 中国医药教育协会感染疾病专业委员会,中华结核和呼吸杂志编辑委员会,中国药学会药物临床评价研究专业委员会,等.抗菌药物超说明书用法专家共识[J].中国结核和呼吸杂志,2015,38(6):410-444.

[9] DL Stevens, AL Bisno, HF Chambers, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections[J]. Clin Intect Dis, 2014,59(2):147-159.

[10] 周颖杰,李光辉,编译.成人及儿童复杂性腹腔内感染的诊断与处理:美国外科感染学会及美国感染病学会指南[J].中国感染与化疗杂志,2010,10(4):241-247.

[11] 中国医师协会急诊医师分会,中国急性感染联盟.2015年中国急诊社区获得性肺炎临床实践指南[J].中华急诊医学杂志,2015,24(12):1324-1344.

[12] 尿路感染诊断与治疗中国专家共识编写组.尿路感染诊断与治疗中国专家共识(2015版)[J].中华泌尿外科杂志,2015,36(4):245-248.

[13] Guillard P,de La Blanchardière A,Cattoir V,et al. Antimicrobial stewardship and linezolid[J]. Int J Clin Pharm ,2014,36(5):1059-1068.

[14] Eguale T, Buckeridge DL, Verma A, et al. Association of off-label drug use and adverse drug events in an adult population[J].JAMA Intern Med, 2016,176(1):55-63.

[15] 国家卫生和计划生育委员会,国家中医药管理局办公室,解放军总后勤部卫生部药品器材局.关于印发抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)的通知[S].国卫办医发〔2015〕43号.2015-07-24.

[16] 中华医学会风湿病学分会.股关节炎的诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2010,14(6):416-422.

[17] 卓超,钟南山.骨关节外科相关感染国外指南述评[J].中华外科杂志,2015,9(1):128-132.

[18] Lazzarin L, Fabris P, Tramarin A, et al. Off-label antibiotic use: malpractice or good clinical practice[J].Infez Med,2008,16(4):212-218.

本文编辑：鲁守琴

Analysis of Safty of Off-label Use of Antibiotics

Wei Ning, Guo Xiao-song, Wang Hong-hong, Chai Qing-jun
（Luohe Hospital of TCM，Henan Luohe 462000, China）

Objective：To analyze the rationality of off-label use of antibiotics and whether the off-label use leads to increase of adverse drug reactions (ADRs).Methods：The doctors' advices on the 11th days of 12 months in 2015 in Luohe Hospital of TCM were analyzed retrospectively, of which the rationality was evaluated according to the instructions and the latest guideline for infectivity. The ADRs in patients were followed up, of which those in the patients with and without off-label use of antibiotics were compared.Results：A total of 510 doctors' advices were analyzed, of which 202 (39.61%) involved in the off-label use of antibiotics, including 125 (61.88%) for the patients without indications and 77 (38.12%) involved in the off-label dosage. However, ADR rates of patients with off-label (n＝202) and on-label (n＝308) uses of antibiotics showed no signif cant difference by χ2test in SPSS 22.0 software (P＝0.25).Conclusion：Antibiotics may be used according to the instruction combined with the latest guidelines. However, the off-label ise of antibiotics did not increase the ADR rate in this study.

Antimicrobial Agents; Off-lable Use; Adverse Reaction

R95

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.02.014

2016 - 11 - 08

位宁，女，硕士，主管药师。研究方向：临床药学抗感染方向。E-mail：nn_lover@163.com

柴清军，男，主任药师。研究方向：临床药学合理用药。E-mail：303426051@qq.com