茵栀黄口服液辅助治疗妊娠肝内胆汁淤积症的Meta分析

严晶晶+夏晓萍 部娜

[摘要]系统评价茵栀黄口服液辅助治疗妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）的有效性和安全性。计算机检索截止2016年6月，在Medline，Pubmed，Cochrane Library，中國期刊全文数据库（CNKI），中国生物医学文献数据库（CBM），万方和维普数据库中，检索茵栀黄口服液辅助治疗ICP的临床随机对照试验，对符合纳入标准的文献进行质量评价，使用RevMan 53软件对数据进行 Meta 分析。最终纳入7 篇随机对照研究，总计711例患者。 Meta 分析结果显示，与对照组相比，茵栀黄口服液能明显改善患者瘙痒症状[MD=-068，95%CI（-095，-041），P<0000 01]；降低血生化指标：总胆汁酸（TBA）[MD=-723，95%CI（-1088，-358），P=0000 1]、总胆红素（TB） [MD=-190，95%CI （-309，-070） ，P=0002]、谷丙转氨酶（ALT）[MD=-3908， 95%CI （-5646，-2170）， P<0000 1]、甘胆酸（CG）[MD=-071， 95%CI（-089，-052）， P<0000 01]；在改善妊娠结局方面，能明显增加新生儿出生体重 [MD=43003， 95%CI（21928，64078）， P<0000 1]；但在剖宫产率 [OR=093， 95%CI（036，236）， P=087]、早产率[OR=063， 95%CI（028，142）， P=026]、新生儿窒息率 [OR=050，95%CI（018，143）， P=020]方面差异无统计学意义。目前有限的证据表明茵栀黄口服液辅助治疗ICP具有一定的疗效性且优于对照组，不良反应轻微，但需要更多设计严谨、大样本、高质量的临床随机对照研究进一步证实。

[关键词]茵栀黄口服液； 妊娠肝内胆汁淤积症； Meta分析

Metaanalysis of Yinzhihuang oral liquid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy

YAN Jingjing， XIA Xiaoping*， BU Na

（Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to School of Medicine， Zhejiang University， Hangzhou 310006， China）

[Abstract]To systematically review the clinical efficacy and safety of Yinzhihuang oral liquid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP） Literatures published by June 2016 were searched in databases， such as Medline， Pubmed， Cochrane Library， China National Knowledge Infrastructure（CNKI）， Chinese Scientific Journals Fulltext Database（VIP）， Chinese biomedical literature database（CBM）， and Wanfang Database Randomized controlled trials（RCT） of Yinzhihuang oral liquid were collected according to the inclusion criteria， and the methodological quality of selected literatures was evaluated The Metaanalysis was conducted by using RevMan 53 software A total of 7 RCTs involving 711 patients were included The results of Metaanalysis showed that， compared with control group， Yinzhihuang oral liquid significantly alleviated pruritus symptoms[MD=-068， 95%CI（-095，-041）， P<0000 01]， reduced blood biochemical indexes including TBA[MD=-723， 95%CI （-1088，-358）， P=0000 1]， TB[MD=-190， 95%CI（-309，-070）， P=0002]， ALT[MD=-3908， 95%CI （-5646，-2170）， P<0000 1]， and CG [MD=-071， 95%CI（-089，-052）， P<0000 01] In the respect of pregnancy outcome， Yinzhihuang oral liquid can distinctly improve birth weight [MD=43003， 95%CI （21928， 64078）， P<0000 1] However， there was no significant difference in cesarean section rate [OR=093， 95%CI （036， 236）， P=087]， preterm birth rates [OR=063， 95%CI （028， 142）， P=026]， and neonatal asphyxia rate [OR=050， 95%CI （018， 143）， P=020] Yinzhihuang oral liquid showed better efficiency and slighter adverse reaction However， more rigorously designed， doubleblind， randomized controlled trials with large sample size and high quality are required to provide further evidences

[Key words]Yinzhihuang oral liquid； intrahepatic cholestasis of pregnancy； Metaanalysis

doi：10.4268/cjcmm20162322

妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期特有的并发症，临床常表现为无损皮肤瘙痒、黄疸、血胆汁酸、肝功能异常等[1]，影响母婴健康，尤其对围产儿危害较大，可引起胎儿宫内窘迫、早产、新生儿窒息，甚至是难以预测的胎儿死亡。迄今为止，引发ICP的病因尚不明确，尚没有治愈 ICP 的特效药或者特异的治疗方法。中成药因其不良反应小、价格低廉等优点广泛被临床使用。以茵陈、栀子、黄芩苷、金银花4味中药为制作原料的茵栀黄口服液，具有清热解毒，利湿退黄的功效。近年来，临床较多的试验研究显示茵栀黄口服液辅助治疗ICP有良好疗效。但相关研究结果存在差异，缺乏系统的评价，在一定程度上影响可信度。因此，鉴于目前国内尚缺乏与之相关的系统评价，本文运用循证医学原理，对已发表的文献进行Meta分析，探讨茵栀黄口服液辅助治疗ICP的临床疗效和安全性，以期为临床合理安全用药提供循证依据。

1材料与方法

11检索策略

利用计算机检索中英文数据库，包括Medline（Ovid），Pubmed，Cochrane Library，中国期刊全文数据库（CNKI），中国生物医学文献数据库（CBM），万方数据库，维普中文科技期刊数据库等数据库。中文检索词：妊娠肝内胆汁淤积症、产科胆汁淤积症、茵栀黄、茵栀黄口服液；英文检索词：intrahepatic cholestasis of pregnancy， obstetric cholestasis， yinzhihuang， yinzhihuang oral liquid。采用主题词和自由词结合检索的方法，检索时间从各数据库建库到2016 年6月。

12纳入及排除标准

121纳入标准

纳入茵栀黄口服液辅助治疗妊娠肝内胆汁淤积症的随机对照试验，仅限中英文文献；研究对象：符合 2011年中华医学会推荐 ICP 诊断标准[2]；干预措施：对照组为常规西药治疗，试验组为常规治疗基础上加用茵栀黄口服液；测量指标：本次研究的妊娠结局指标主要包括：分娩孕周、剖宫产率、新生儿出生体重、早产、新生儿窒息的发生率。就孕妇而言，主要包括：总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TB）、谷丙转氨酶（ALT）、甘胆酸（CG）等生化指标和瘙痒评分及不良反应发生情况。

122排除标准

干预措施合用了能够影响结果判断的药物，却又无法进行对照或排除者；未设置对照组或试验设计不合理、重复发表的文献、资料不完整的研究。

13文献质量评价

由2名研究人员根据纳入与排除标准独立筛选、纳入并评价相关文献，意见不统一时，第三方参与讨论解决。按Jadad量表法对纳入研究的方法学质量进行评价。具体方法如下：随机序列的产生恰当为 2分， 不清楚为 1分， 不恰当为 0分； 盲法恰当为 2分， 不清楚为 1分， 不恰当为 0分； 失访与退出描述为 1分， 未描述为 0分。基线情况：纳入研究2组间的人数、年龄及发病孕周等相当，视为基线可比，否则为不可比。1～2分认为该文献质量低，3～5分认为该文献质量高。

14资料提取

由2位研究者分别独立进行资料的提取，资料提取项目包含： 一般资料，包括作者、发表年份、各组病例数；患者年龄、孕周；试验组和对照组药物、剂量和疗程；妊娠结局指标；瘙痒评分、血生化指标等。

15数据分析

Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 53软件进行。采用χ2检验各试验结果异质性，当P>005， I2<50%时，各试验结果总体效应一致，则Meta分析采用固定效应模型进行，反之，当P≤005， I2≥50%時，Meta分析采用随机效应模型进行。

16敏感性分析

本研究进行了下列敏感性分析：随机效应模型与固定效应模型之间的敏感度分析；全部入选文献与单纯的RCT之间的敏感度分析。

2结果

21文献检索结果

根据检索策略最初检索出文献114篇，未检索到符合纳入标准的外文文献，均为中文文献，其中中国期刊全文数据库50篇、中国生物医学文献数据库36篇、万方数据库15篇、维普中文科技期刊数据库13篇。通过阅读文献标题与摘要，排除重复性文献 43 篇，剩71篇，剔除不符合纳入标准的文献51篇，剩20篇，通过阅读全文，最终纳入7篇[39]随机对照试验进行Meta分析，共计711例患者。

22纳入研究的基本特征

纳入文献的年限从2012年—2016年，研究地点均在中国。7篇文献共计711例患者，其中试验组356例，对照组355例，均为临床随机对照试验。干预措施：茵栀黄口服液合并西药治疗。测量指标：在纳入的7篇文献中，报道瘙痒评分的有5篇[3，5，79]，报道TBA的有6篇[36，89]，报道TB的有4篇[3，79]，报道ALT的有6篇[49]，报道CG的有2篇[5，9]，报道新生儿体重的有3篇[34，8]，报道分娩孕周的有3篇[34，8]，报道剖宫产率的有2篇[4，8]，报道早产率的有2篇[4，8]，报道新生儿窒息率的有2篇[45]，仅3篇[35]报道是否有不良反应情况。结果见表1。

23纳入研究的质量评价

纳入的7篇RCT均提及“随机”字样，但未说明具体的实施方法；6篇[34，69]研究未报道是否采用盲法，仅1篇[5]实施了单盲；1篇[8]报道了退出的数目和理由，所有纳入研究均未提及分配方案的隐匿情况。所有研究组间基线状态均衡，具有可比性。7篇文献中1篇得2分，其余6篇得1分。结果见表1。

24Meta分析结果

241茵栀黄口服液改善瘙痒症状及生化指标的效果分析

2411改善瘙痒症状的效果比较纳入的7个RCT中，具有瘙痒评分指标的RCT有5个[3，5，79]，共计607例患者。异质性检验显示P=0000 3， I2=81%提示研究间有异质性，Meta分析采用随机效应模型执行。结果显示试验组与对照组之间差异有统计学意义[OR=-068，95%CI（-095，-041），P<0000 01]。说明茵栀黄口服液能明显改善患者的瘙痒症状，见图1。

2412茵栀黄口服液降低TBA效果的比较纳入的7个RCT中，具有指标的有6个[36，89]，共计650例患者。异质性检验显示P<0000 01，I2=96%提示研究间有异质性，Meta分析采用随机效应模型执行。结果显示试验组与对照组之间差异有统计学意义[OR=-723，95%CI（-1088，-358），P=0000 1]。说明茵栀黄口服液能明显降低患者的TBA，见图2。

2413茵栀黄口服液降低TB的效果比较纳入的7个RCT中，具有指标的有4个[3，79]，共计276例患者。异质性检验显示P=0006， I2=76%提示研究间有异质性，Meta分析采用随机效应模型执行。结果显示试验组与对照组之间差异有统计学意义[MD=-190， 95%CI（-309，-070）， P=0002]。说明茵栀黄口服液能明显降低患者的TB，见图3。

2414茵栀黄口服液降低ALT的效果比较纳入的7个中，具有指标的有6个[49]，共计390例患者。异质性检验显示P<0000 01，I2=98%提示研究间有异质性，Meta分析采用随机效应模型执行。结果显示试验组与对照组之间差异有统计学意义[MD=-3908， 95%CI（-5646，-2170）， P<0000 1]。说明茵栀黄口服液能明显降低患者的ALT，见图4。

2415茵栀黄口服液降低CG的效果比较纳入的7个RCT中，具有指标的有2个[5，9]，共计157例患者。异质性检验显示P=050， I2=0%提示研究间无异质性，Meta分析采用固定效应模型执行。结果显示试验组与对照组之间差异有统计学意义[MD=-071， 95%CI（-089，-052）， P<0000 01]。说明茵栀黄口服液能明显降低患者的CG，见图5。

242茵栀黄口服液改善妊娠结局的效果分析

2421新生儿体重的比较纳入的7个RCT中，具有指标的有3个[34，8]，共计452例患者。异质性检验显示P<0000 01， I2=92%，提示研究间有异质性，Meta分析采用随机效应模型执行。结果显示试验组与对照组之间差异有统计学意义[MD=43003， 95%CI（21928，64078）， P<0000 1]。说明茵栀黄口服液能明显增加新生儿体重，见图6。

2422分娩孕周的比较纳入的7个RCT中，具有指标的有3个[45，8]。2个[45]RCT具有同质性（P=035，I2=0%），结果显示试验组疗效优于对照组[MD=195， 95%CI（130， 261）]。但另一项研究[8]显示试验组分娩胎龄与对照组比较无统计学意义。3个RCT合并分析，异质性检验显示P<0000 1，I2=90%，试验组与对照组差异并不显著[MD=142， 95%CI（-000， 284）， P=005]， 茵栀黄口服液是否能延长孕周尚待进一步的研究阐明，见图7。

2423剖宫产率的比较纳入的7个RCT中，具有指标的有2个[4，8]，共计132例患者。异质性检验显示P=047，I2=0%提示研究间无异质性，Meta分析采用固定效应模型执行。结果显示试验组与对照组之间差异无统计学意义[OR=093， 95%CI（036，236）， P=087]，见图8。

2424早产率的比较纳入的7个RCT中，具有指标的有2个[4，8]，共计132例患者。异质性检验显示P=064， I2=0%提示研究间无异质性，Meta分析采用固定效应模型执行。结果显示试验组与对照组之间差异无统计学意义[OR=063， 95%CI（028，142）， P=026]，见图9。

2425新生儿窒息率的比较纳入的7个RCT中，具有指标的有2个[45]，共计157例患者。

异质性检验显示P=037，I2=0%提示研究间无异质性，Meta分析采用固定效应模型执行。结果显示试验组与对照组之间差异无统计学意义[OR=050， 95%CI（018，143）， P=020]，见图10。

25不良反应的Meta分析

纳入的7篇RCT中有3篇[35]述及不良反应，其中2篇[34]均未发生不良反应，另一篇[5]报道治疗组中无明显不良反应，仅有1例出现恶心等不适，无呕吐、腹泻及其他严重不良反应。

26敏感性分析

茵栀黄口服液降低TBA效果的Meta分析异质性较大（I2=96%），选用随机效应模型时合并MD为-723 [-1088，-358]，选用固定效应模型合并MD为-463[-523，-404]，改变效应模型对合并结果影响不明显。依次去除其中任何一个试验再重新进行统计分析，结果显示单个RCT的去除与否对合并结果影响不明显。

3讨论

妊娠期肝內胆汁淤积症（ICP）是一种严重的妊娠期并发症，是导致围产儿病死率升高的主要原因之一[2]。常发生于妊娠中晚期，临床上以皮肤瘙痒和肝生化指标异常为特征，可伴有或者不伴有黄疸。ICP除影响孕妇生活质量外，产后临床症状和异常肝生化指标可恢复且预后良好。但ICP可导致产妇产后出血、急性胎儿宫内窘迫、不明原因胎死宫内、早产、羊水胎粪污染等不良结局。ICP机制尚未完全阐明，病因学研究认为可能与家族/遗传因素、免疫因素、雌激素/黄体激素作用、基因缺陷、环境等因素有关[10] 。雌激素可减少BSEP（胆盐输出泵基因）与MRP2（多药耐药基因）的表达，影响胆汁酸排出[11]。高血清TBA的心肌毒性可造成ICP胎儿心源性猝死[1，12]、新生儿呼吸系统疾病；胆盐沉积导致胎盘储备功能减退老化胎儿缺氧；脐血管及胎盘血管的同步收缩导致胎儿急性缺氧等。ICP的治疗目的是缓解瘙痒症状，降低血清胆汁酸水平，改善肝功能，最终达到延长孕周，改善妊娠结局[2]。

从中医角度看， ICP属于“妊娠身痒”、“妊娠黄疸”范畴[13]，其病因主要是湿、热、肝郁，因湿热蕴结于肝胆、肝失疏泄所致，所以治疗上应当以清热利湿、疏肝利胆、止痒安胎为主[9]。茵栀黄口服液的主要成分为茵陈、栀子、黄芩苷以及金银花提取物。主治清热解毒、利湿退黄。茵陈为菊科植物茵陈蒿的干燥幼苗，性寒，可促进胆汁酸分泌，增加胆酸及胆红素排泄，清湿热退黄疸，为治疗黄疸之要药[14]。黄芩苷为唇形科植物黄芩的干燥根，性寒，有“安胎圣药”之称，具有清热燥湿，泻火解毒，调节免疫功能，止血，安胎的功效[15]；栀子泻火除烦，通利三焦，可显著降低血液中胆红素水平[16]；金银花为忍冬干燥花蕾，解热、抗炎、利胆保肝作用显著[17]。

Meta分析结果表明：茵栀黄口服液辅助治疗妊娠期肝内胆汁淤积症在改善孕妇瘙痒症状、降低血清总胆汁酸、总胆红素、甘胆酸及增加新生儿体重均优于对照组，差异具有统计学意义，但在剖宫产率、早产率及新生儿窒息率方面差异无统计学意义， 是否能延长孕周仍待进一步的研究阐明。现代药理学研究显示，茵栀黄口服液可能通过降低大鼠体内的雌激素水平，改善雌激素诱导的妊娠期大鼠肝内胆汁淤积状况[18]。其对妊娠期大鼠肝内胆汁淤积症所导致的肝损伤有一定的治疗作用， 使肝细胞颗粒样变性减轻， 炎细胞浸润减少，促进肝细胞再生及改善肝脏微循环， 增加胆汁酸和胆红素排出[19]。胆汁酸升高导致胎盘绒毛间隙狭窄，供血供养不足[20]。因此茵栀黄口服液通过降低血清胆汁酸，改善胎盘环境，促进胎儿生长发育。所有研究仅1篇描述了治疗对象为轻度ICP患者，其他未进行描述。茵栀黄对重度患者瘙痒症状、血生化指标和妊娠结局还需更多高质量RCT数据支持。

在不良反应方面，纳入的7篇RCT中有3篇述及不良反应，其中2篇未发生不良反应，1篇报道治疗组中无明显不良反应，仅有1例出现恶心等不适，无呕吐、腹泻及其他严重不良反应。一般来说，不同的剂量和疗程可能产生不同的疗效及不良反应。纳入的7篇文献疗程长短不一，且3篇日剂量超过说明书常规使用剂量。由于中成药治疗学背景的特殊性，临床常存在一些“合理的”超剂量使用[2123]，但应在保证疗效的同时密切监测药物的不良反应。另外，中成药说明书信息的规范性有待加强[21]，茵栀黄口服液自上市后应根据临床使用反馈，及时更新和修订说明书信息。中华医学会推荐 ICP 诊疗指南指出门诊患者口服降胆酸药物，7～10 d为1个疗程，如治疗有效则进一步服药[2]。同时应根据疾病程度及孕周定期随访，重点监测血总胆汁酸水平和肝功能以评价治疗效果、观察药物不良反应，及时调整用药。

本系统评价对文献纳入进行了严格的筛选和敏感性分析，各研究均对基线资料进行了详细描述，提高了研究结果的可靠性。但也存在一定的不足：纳入文献数量及质量有限，无高质量RCT。在随机方法、分配方案的隐匿、盲法及失访等方面存在方法学缺陷，不能排除选择偏倚、测量偏倚、实施偏倚等多种可能。RCT中将研究对象进行正确的随机分组可减少选择性偏倚[24]。而盲法是控制实施偏倚和测量偏移的重要措施之一[25]。盲法的缺失可能夸大茵栀黄口服液的治疗效果。RCT实施过程中应注意盲法设计的合理性与准确性，可采用模拟剂对患者和医生实施双盲； 重视盲法的实施程度评估并规范完整地报告盲法实施的具体信息[26]。本研究纳入的文献均为已发表文献，有统计学意义的阳性研究结果相比阴性结果更容易被发表[27]，降低了本次Meta分析的证据强度。今后的临床研究应注意在试验中采用正确的随机方法，分配隐藏充分，双盲的大样本设计；鼓励研究撰写者清楚、正确、规范地报告中医药临床研究设计的方法与结果，鼓励杂志在稿约中采用中医药临床随机对照试验规范作为标准[28]，以期更好的评价药物的疗效和安全性。

综上所述，目前有限的证据表明茵栀黄口服液辅助治疗妊娠肝内胆汁淤积症可以提高临床疗效，且安全性较好。但需要更多设计严谨的大样本、高质量的多中心临床随机对照研究来证实。

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[责任编辑曹阳阳]