川芎挥发油的化学成分与药理活性研究进展

杜旌畅++谢晓芳++熊亮++孙晨

[摘要]川芎揮发油是由中药川芎经蒸馏或萃取获得的低极性、挥发性组分，是川芎的主要药效成分。川芎挥发油主要含有苯酞、烯萜醇与脂肪酸类化合物，不同产地及提取工艺获得的川芎挥发油含量与成分不同，药效也有差异。研究发现，川芎挥发油具有镇痛镇静、改善血管功能、保护神经细胞、解热等药理作用，同时川芎挥发油毒性较低，在临床应用方面具有很好的开发利用价值。目前，川芎挥发油研究成果丰硕，但存在评价标准不统一，药理学与药物化学研究结合不够紧密的问题，建立权威的质量评价标准、对活性成分进行更加深入的研究，是解决其进一步开发利用的关键所在。该文综述近年来国内外对川芎挥发油化学成分与药理活性的研究进展，为进一步研究与开发川芎挥发油提供参考。

[关键词]川芎挥发油； 化学成分； 药理作用

Research progress of chemical constituents and pharmacological activities of

essential oil of Ligusticum chuanxiong

DU Jingchang1，2， XIE Xiaofang1，2， XIONG Liang1，2， SUN Chen1，2， PENG Cheng1，2*

（1College of Medicine， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， China；

2 State Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research， Development and Utilization of Chinese

Medicine Resources， Ministry of Education， Chengdu 610075， China）

[Abstract]Essential oil is the low polar and volatile components distilled or extracted from Ligusticum chuanxiong， the dry root of perennial herb L chuanxiong， which has proven to be one of the main biological active ingredients of L chuanxiong Studies suggested that essential oil of L chuanxiong mainly contains phthalide， terpene alcohols and fatty acids compounds Different regions or varied extraction technology had influences on the type and contents of compound in essential oil of L chuanxiong and the total yield efficiency of essential oil， while the differences among the distribution of compounds leads to the variant pharmacological function of essential oil of L chuanxiong Researches confirmed that essential oil of L chuanxiong has kinds of pharmacological activities such as sedation， analgesia， improve function of blood vessels， protected nerve cells and feverreducing， all these benefits were verified by experiment studies in vivo and some of which were used as therapies in treating migraine， the underlining mechanisms include antiinflammation， apoptosis pathway and studies found that essential oil of L chuanxiong possessed very low acute and chronic toxicity at the same time， revealed its great value of development and utilization in clinical applications Recent studies light some problems such as lack of quality standards and the research of relationship between efficacy and material The key to apply the usage of essential oil of L chuanxiong locate in its substantial basis research， the establishment of the quality standards and the joint research institute， more study should work on these fields

[Key words]essential oil of Ligusticum chuanxiong； chemical constituents； pharmacological activities

doi：10.4268/cjcmm20162306

中药川芎是伞形科藁本属多年生草本川芎Ligusticum chuanxiong的干燥根茎，性温，味辛，归肝经、胆经、心包经，有活血行气、祛风止痛之功效。《神农本草经》将其列为上品，称其“主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，金创，妇女闭血无子”，《名医别录》载其可治疗“心腹坚痛，中恶，卒急肿痛，胁风痛……齿根出血……”，《药性论》补入“活腰脚软弱，半身不遂，主胞衣不出”，足见其入药历史悠久，临床应用广泛。川芎挥发油被认为是川芎药效的重要物质基础，针对提取、化学成分、药理作用等方面的研究日渐深入，目前尤以成都中医药大学获政府支持课题研究成果显著。

1川芎挥发油化学成分研究

11川芎挥发油的主要成分对川芎挥发油化学成分系统研究显示[1]，川芎挥发油中含有苯酞、烯萜醇、脂肪酸类化合物。藁本内酯、丁基苯酞（3）、丁烯基酞内酯（4）等苯酞类化合物和α蒎烯（15）、胡萝卜烯醇（17）等烯萜、烯醇类化合物在川芎挥发油中含量相对较高且稳定，可作为川芎挥发油指纹图谱的指标成分[2]。吴琦等[3]运用气相色谱质谱法（GCMS）技术分析国家中药材基地产川芎挥发油成分，共检测出142个色谱峰，鉴定出其中62个化合物（含量占挥发油总质量的8736%），主要成分为苯酞类化合物及其衍生物，含量相对高的8个苯酞类化合物分别为丁烯基酞内酯4， 5二氢3α丁基苯酞（5）、4， 5二氢3β丁基苯酞（6）、Z藁本内酯（1）、E藁本内酯（2）、3， 1′二羟基3丁基苯酞（7）、4， 5二氢3， 1′二羟基3丁基苯酞（8）和4， 5二氢3， 1′二羟基3戊基苯酞（9），占挥发油总质量的4345%。石世学等[4]分析都江堰产川芎揮发油化学成分，认为可选择峰面积相对较大且批间含量相对稳定的7个苯酞类化合物与1个烯醇构成为川芎挥发油指纹图谱，分别为匙叶桉油烯醇（13）、丁基苯酞（3）、丁烯基酞内酯（4）、蛇床内酯（10）、新蛇床内酯（11）、洋川芎内酯与藁本内酯。刘洪玲等[5]分析川芎挥发油认为，川芎挥发油中主要的化合物α蒎烯、胡萝卜烯醇、川芎内酯、藁本内酯与棕榈酸（16），即2种烯醇类化合物、2种苯酞类化合物与1个脂肪酸可构成川芎挥发油的指纹图谱。川芎挥发油中主要化学成分见图1。

12不同产地川芎挥发油成分及含量比较研究四川为中药川芎主产地，国内多地均有引进种植，不同产地川芎药材品质各异，其挥发油含量、化学成分构成及各成分比重亦有明显差异。钟凤林等[6]研究比较四川灌县（现为都江堰市）、上海南汇（现划入浦东新区）、云南丽江、江西九州（九江）、甘肃华亭及庄浪各产地川芎挥发油发现，灌县川芎挥发油含量最高、南汇川芎挥发油含量则相对较低，其他几地种植的川芎挥发油含量居于两者之间；南汇与丽江种植的川芎与灌县川芎相比，化学组成较为相似，但灌县川芎挥发油中松油烯4醇、丁基苯酞与3亚丁基苯酞的含量均高于引种地川芎挥发油中对应化合物的含量；甘肃引植品西芎，其γ松油烯、龙脑烯及松油烯4醇含量明显低于灌县川芎，而3亚丁基苯酞与蛇床内酯含量则高于灌县川芎；抚芎作为川芎的栽培变种其挥发油中不含蛇床内酯，γ松油烯、松油烯4醇、β榄香烯、对聚伞花素α醇的含量也均低于灌县川芎，但4戊基1，3环二己烯和β水芹烯的含量则高于灌县川芎。刘圆[7]比较奶芎、山川芎与川芎挥发油的异同，发现3种药材挥发油成分基本相似，但所含挥发油量存在明显差异，以川芎挥发油含量最高、奶芎最低，而川芎中藁本内酯、蛇床内酯含量高于奶芎和山川芎。王楠等[8]运用全二维气相色谱飞行时间质谱法分析四川省内不同产地川芎挥发油发现，彭州、都江堰、新都与崇州四地川芎挥发油组分所含烯萜、烯醇类化合物和苯酞类化合物的相对含量有差异。不同产地川芎挥发油药效有所不同，冉霞[9]比较了新都、彭山、敖平和都江堰四地川芎挥发油对体外瘢痕成纤维细胞的作用，发现新都地区川芎挥发油对细胞的生长抑制能力最强；进一步分析其成分，发现该地区川芎挥发油中含量最高的成分为藁本内酯，占总挥发油比值为5498%。

13不同工艺提取川芎挥发油比较研究提取川芎挥发油常用方法有水蒸气蒸馏法、超临界流体萃取法、有机溶剂萃取法等，不同方法提取会影响川芎挥发油收集率与收集成分。水蒸气蒸馏法工艺成本较低，适合大规模提取，但会造成一些成分的丢失或破坏，如LIG在光照、高温等条件下易发生异构[10]；萃取法对于不易挥发的化合物提取能力更强，且相对水蒸气蒸馏法具有提取时间更短、收率更高的优势[11]，但成本较高，且小分子挥发性化合物容易随萃取溶液蒸发而丢失[12]。汪洋[13]比较水蒸气蒸馏法、中性乙醇提取法与超临界流体CO2萃取法，发现超临界流体CO2萃取法提取川芎挥发油所得组分更多；3种方法提取挥发油单成分及含量有差异，α蒎烯、1丙基戊酮是水蒸气蒸馏法特有的获得化合物，油酸是中性乙醇提取法特有的获得化合物，水蒸气蒸馏法获得的丁基苯酞与藁本内酯占总挥发油的比例相对更高。刘晓芬等[14]将不同溶剂提取川芎挥发油与水蒸气蒸馏法比较，发现单纯石油醚、乙醚与正己烷提取法所获得川芎挥发油得率较水蒸气蒸馏法低，但溶剂提取法所获得的挥发油中川芎内酯含量及藁本内酯与丁基苯酞的相对含量显著升高。提取工艺的不同对川芎挥发油药效也有影响，冉霞[9]比较了水蒸气蒸馏法与CO2萃取法获得川芎挥发油对体外瘢痕成纤维细胞的抑制能力，发现前者抑制能力更强。

14川芎挥发油稳定性研究川芎挥发油相对密度与水相近，功能基团主要有酚类、羰基类、内酯类、不饱和酯类等化合物[15]。内酯类化合物如藁本内酯和丁基苯肽的研究相对较多，是川芎挥发油中最主要的成分[3]，二者在化学结构上属同分异构体，药理作用广泛[1619]，是川芎挥发油中主要的有效成分。对挥发油质量评价指标主要以内酯类化合物含量测定，或藁本内酯含量测定为主[2022]。研究藁本内酯在挥发油中的状况，可以很大程度上代表挥发油的稳定性。由于川芎挥发油化学性质不稳定，随着储存时间变长，其中化合物含量会产生一定变化，某些化合物也存在相互转化[23]，以至于在一定程度上制约了川芎挥发油的研究。近年来，川芎挥发油保存工艺研究有了显著发展，不同外界因素对川芎挥发油中藁本内酯降解的影响发现，光降解、水解、氧化是导致川芎挥发油中藁本内酯降解的主要因素，运用合适的共溶剂、添加适量的抗氧化剂、维持pH并防止光照可大幅延长藁本内酯的储存时间，其在挥发油中最长储存时间可达177年[24]。

2川芎挥发油药理作用研究

川芎挥发油具有解热、镇痛镇静、改善血流变、保护神经细胞、抗炎、降压等多种药效作用[25]，可参与调节多种细胞内外信号通路。

21镇痛、镇静作用川芎挥发油可提高热板法小鼠痛阈值、降低醋酸致小鼠扭体反应的扭体发生次数，同时可降低正常小鼠自主活动频率，延长戊巴比妥诱导的小鼠睡眠时间以及增加阈下剂量小鼠进入睡眠的比例；在硝酸甘油偏头痛动物模型中，对脑组织中的cfos基因表达、血浆中的降钙素相关基因肽（CGRP）分泌具有抑制作用，并增加血浆中的5羟色胺（5HT）含量[26]。川芎挥发油也具有协同镇痛的能力，与布洛芬同时经皮给药，可促进布洛芬的吸收，加强布洛芬对痛经小鼠疼痛的抑制作用，降低小鼠血清中一氧化氮（NO）的含量[27]。川芎挥发油经鼻腔给药可提高小鼠痛阈值、缩短其睡眠潜伏期，并延长睡眠时间[28]。研究川芎油软胶囊（有效成分为川芎挥发油）治疗偏头痛发现，对临床偏头痛患者给予川芎油软胶囊治疗2月，可显著缓解偏头痛患者头痛程度，缩短疼痛持续时间[29]；崔占举[30]认为，川芎油软胶囊通过提高患者的痛阈值，降低外周血内皮素（ET）、5HT的含量，降低血浆黏度，抑制血小板聚集，改善局部血液循环达到治疗偏头痛的效果；李斌[31]报道，用川芎油软胶囊治疗偏头痛急性期发作患者45例，与32例安慰剂疗法对照，结果显示其止痛效果起效时间在2 h以上。研究发现，偏头痛模型大鼠对川芎提取物中川芎内酯I和川芎内酯H的吸收高于正常大鼠，提示该2种化合物可能是川芎挥发油治疗偏头痛的重要物质[32]；藁本内酯对5HT1D受体[33]、5HT7受体[34]和TRPA1受体[35]有生物活性，这些都可能是川芎挥发油治疗偏头痛的药效基础。

22改善血流变、降低血压对肾上腺素致气滞血瘀模型大鼠，川芎挥发油灌胃预给药可明显降低动物全血黏度、血浆浓度、红细胞比容和纤维蛋白原浓度；另外，对十二指肠局部给予肾上腺素致肠系膜微循环障碍模型大鼠，川芎挥发油灌胃預给药可使动物肠系膜微动、静脉血液流速增加，微动、静脉管径扩大，血管痉挛时间缩短[36]。川芎挥发油对低切应力环境体外培养的牛血管内皮细胞的内皮型一氧化氮合酶（eNOS）具有促进作用，可使其上升至高切应力水平下的正常表达水平，认为该现象表明川芎挥发油具有一定的维持血管稳定性的作用[37]。陈德森等[38]研究超临界萃取川芎挥发油对正常大鼠股动脉血压的影响，发现其可剂量依赖性地降低大鼠股动脉收缩压、舒张压和平均动脉压，单次给药药效持续4 h以上。苯酞类化合物是川芎挥发油调节心血管功能的主要活性成分[3941]，Chen C等[42]利用LARS和LASSO算法初步筛选出川芎挥发油中调节血管活性相关成分13个，其中多属于苯酞与烯萜醇类化合物；而苯酞类化合物中藁本内酯可剂量依赖性缓解Ang Ⅱ引起的心肌细胞肥大，降低p53，Bax和Bcl2的表达[43]，还可通过抑制电压门控Ca2+通道和受体依赖性Ca2+通道以舒张血管[44]。

23保护神经细胞用川芎挥发油软胶囊预防性给药，可明显改善大脑中动脉闭塞（MCAO）致急性脑缺血损伤大鼠的神经学评分[45]；低剂量川芎挥发油可延长体外培养大鼠原代神经元细胞存活时间，同时可降低MACO大鼠脑梗塞比例，升高谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）、一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低丙二醛（MDA）的含量[46]。川芎挥发油对MACO大鼠的神经保护作用与抗氧化、抗炎作用有关[4748]。Guo J[49]基于藁本内酯含量考察了川芎挥发油在正常大鼠脑部的含量变化，发现经口给药方式可使川芎挥发油快速分布于大鼠脑部，这从物质基础的角度说明了川芎挥发油对神经细胞的作用能力。作为川芎挥发油中的主要成分，藁本内酯可通GABAα受体[50]对抗低钾对神经细胞的损伤，也可过干预细胞自噬[51]，调节Rho GTPases信号通路[52]、MAPK信号通路[53]、NFκB与TLR4/Prx6等信号通路[5455]发挥抗凋亡作用；丁基苯肽则可通过调节Akt，STAT3信号通路[5657] 、Keap1Nrf2/ARE途径[58]、线粒体凋亡途径和MAPK通路[59]、NFκB信号通路[60]等多个通道，从而发挥抗神经细胞凋亡、抗脑缺氧、增强认知能力等作用。目前，丁基苯肽已成功开发为治疗脑血栓的国家级一类新药，临床治疗神经脱髓鞘、急性缺血性中风有良好疗效[6163]。

24解热作用川芎挥发油可降低内毒素致家兔发热模型和啤酒花致大鼠发热模型的动物体温，使血清内生性致热原白介素1β（IL1β）、白介素6（IL6）的含量降低，中枢发热介质前列腺素E2（PGE2）和环磷酸腺苷（cAMP）含量降低，同时使动物下丘脑多巴胺（DA）、5HT含量增加而5羟吲哚乙酸（5HIAA）含量减少，去甲肾上腺素（NE）含量不变[64]，认为川芎挥发油解热作用与调节致热因子和中枢神经递质有关。研究证实，藁本内酯对PXR受体具有生物活性[65]，这可能是川芎挥发油具有抗炎能力的药效基础。

25其他作用川芎挥发油可提高含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3/9（caspase3/9）含量、降低转化生长因子β1（TGFβ1）与基质金属蛋白酶1（MMP1）含量，诱导瘢痕成纤维细胞凋亡、减少胶原蛋白生成，缓解兔耳瘢痕模型瘢痕的形成[6667]；川芎挥发油能降低高脂血症大鼠血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）含量，升高心肌细胞TGFβ1 mRNA表达[68]；川芎挥发油可上调细胞周期蛋白D1、下调p21的DNA表达，通过清除自由基抗紫外线对大鼠皮肤成纤维细胞与NIH3T3细胞的损伤[69]。川芎挥发油中苯酞类化合物具有抑制子宫收缩的活性[70]，藁本内酯和丁基苯酞可提高毛癣菌属对酮康唑和伊曲康唑的敏感性[16]。

3川芎挥发油毒理学研究

川芎挥发油在高剂量下对动物有一定毒性。川芎挥发油灌胃小鼠的半数致死量（LD50）为723 g·kg-1，腹腔注射给药的LD50为225 g·kg-1，分别近似于临床用量的14 606，5 091倍；0115 g·kg-1剂量下川芎挥发油对家兔皮肤有轻微刺激作用，但高至1 g·kg-1的挥发油在豚鼠皮肤过敏试验中未观察到阳性结果[71]。川芎挥发油软胶囊囊芯物灌胃小鼠、大鼠的LD50分别为1 59492，2 11524 mg·kg-1；大鼠灌胃给予川芎挥发油软胶囊100～1 000 mg·kg-1连续28 d，安全剂量为300 mg·kg-1，毒性剂量为1 000 mg·kg-1，主要毒性表现为大鼠摄食量降低、体重增长减缓以及血清尿素氮升高[72]。

4小结与展望

《中华本草》载，川芎性状以“油性大、香气浓者为佳”；现代药理学研究认为川芎挥发油是川芎的重要药效部位。川芎挥发油在药材中含量高，易于制备获取且具有广泛的药理活性，其开发潜力巨大。近年川芎挥发油的研究揭示了川芎挥发油的主要成分，发现了川芎挥发油中主要成分的协同抗真菌活性，确认了川芎挥发油对神经系统的作用，开发出了以川芎挥发油中获得的单体为有效成分的药物，川芎挥发油的毒理学指标进行了评价，取得了较为丰硕的研究进展；而川芎挥发油稳定性的研究，对提升川芎挥发油储存时间、进一步开发利用其药效价值更是具有重要意义。通过比较川芎不同产地与挥发油提取工艺表明：不同产地川芎挥发油在抑制成纤维细胞生长上存在差异；不同提取工艺获得的川芎挥发油生物学活性不同。通过对川芎挥发油中重要化合物的定量检测，初步建立了川芎揮发油的评价体系。川芎善治各种疼痛，活血行气功效明显；川芎挥发油作为川芎重要有效部位，在血管功能调控方面作用显著，故可作为今后的重点研究方向。目前，川芎挥发油药理研究与临床应用的理论指导之间尚未完全对接，质量评价体系不完善，药理学与药物化学研究结合不够紧密，这制约了川芎挥发油的深度开发利用。建立权威的质量评价标准，对活性成分进行更加深入的研究，有助于进一步利用川芎挥发油这一自然资源，造福人类健康。

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[责任编辑马超一]