序贯疗法在幽门螺杆菌根除治疗中的应用进展

程其娇，国科，陈安海(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003)

序贯疗法在幽门螺杆菌根除治疗中的应用进展

程其娇，国科，陈安海
(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003)

序贯疗法是一种新型幽门螺杆菌(Hp)根除方法。经典序贯疗法(10 d序贯疗法)前5天应用质子泵抑制剂(PPI)+阿莫西林，后5 d应用PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑三联疗法。含铋剂序贯疗法可能会提高Hp根除率。但目前序贯疗法的最佳疗程(10、12、14 d)尚未确定。序贯疗法常用于一线初次治疗的患者。多数序贯疗法疗效优于7 d标准三联治疗方法，少数疗效优于10 d标准三联治疗方法，但与14 d标准三联治疗方法相比无明显差异。序贯疗法总体疗效优于非铋剂四联疗法，但药物不良反应无明显差异；但考虑抗生素成本、患者经济负担，序贯疗法更优于铋剂四联方案。序贯疗法在对克拉霉素和甲硝唑双重耐药的地区需慎重使用，治疗效果不如混合疗法。

幽门螺杆菌；序贯疗法；三联疗法；四联疗法

幽门螺杆菌(Hp)是慢性胃炎、消化性溃疡及其并发症、胃癌、胃黏膜组织相关淋巴瘤的主要致病因子[1,2]。Hp导致的慢性胃炎是一种感染性疾病，并由此认为Hp感染者(无论是否存在临床症状)均应行Hp根除性治疗，除非有抗衡方面考虑[3]。最新Hp抗生素的耐药调查表明，抗生素的耐药率逐年增加、上升速度极快，且随着时间甚至种族差异，使得不同国家、地区的抗生素对Hp的耐药率也不尽相同[4]。7 d三联疗法(质子泵抑制剂PPI+克拉霉素+阿莫西林)是全世界推荐使用最为广泛的Hp根除的一线标准治疗方案[5]。但近年标准三联疗法Hp根除率逐渐下降，甚至低于80%[6]，部分患者甚至需再次行Hp根除治疗。2012年幽门螺杆菌感染处理共识报告提出铋剂四联可作为克拉霉素耐药率较高地区的首选抗Hp方案。但铋剂四联在抗Hp治疗过程中仍存在一定限制。选择有效的抗Hp药物，制定一个经济、高效、不良反应少的创新方案，提高Hp根除率，减少Hp耐药菌株的产生，是目前的临床研究热点。序贯疗法是一种新型Hp根除方法。可作为一种创新疗法抗Hp感染，然而临床上仍有很多细节问题仍不清楚，有待进一步研究解决。现对序贯疗法在Hp根除治疗中的应用研究进展综述如下。

1 序贯疗法的应用

1.1 序贯疗法的常规应用 经典序贯疗法(10 d序贯疗法)是在2000年由意大利学者De Francesco等提出的一种可供选择的Hp感染根除方案[7]。2005 年3月欧洲幽门螺杆菌研究小组召开的第三次Maastricht共识会议赞同De Francesco 提出的序贯疗法[8]，并认为序贯疗法优于标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林),该方案有待于在不同地区作进一步疗效评估。

由于经典序贯疗法中，克拉霉素与甲硝唑的耐药率逐年上升，有部分学者提出用呋喃唑酮类或喹诺酮类代替甲硝唑为改良序贯疗法来根除Hp，但疗效仍需进一步验证。鉴于甲硝唑耐药率普遍增高,部分研究在后5 d的治疗中用左氧氟沙星或呋喃唑酮代替甲硝唑。

1.2 序贯疗法加铋剂 研究表明[9]，在标准三联的基础上加用铋剂，Hp根除率可达90%左右，这提示通过延长含铋剂的四联疗法有可能克服克拉霉素耐药性。以往研究证明，在 Hp高耐药率背景下，铋剂四联方案疗效得到认可[10]。 Maastricht Ⅳ共识[11]提出在克拉霉素耐药率较高的地区可选择铋剂四联疗法作为首选方案，这也证明了上述观点的可能性。 Ahmet等[12]一项纳入142例土耳其患者的研究发现，予以14 d铋剂序贯疗法(前5 d：泮托拉唑+阿莫西林+枸橼酸铋剂，后5 d泮托拉唑+四环素+甲硝唑)治疗，按照PP和ITT分析：其根除率分别为92.0%～95.0%，81.0%～95.0%。

1.3 序贯疗法的疗程 Ferdane 等[13]研究证明，不同疗程序贯疗法(10、12、14 d)与14 d铋剂四联疗法作为一线治疗方案对Hp的根除率明显优于标准三联疗法，但不同疗程序贯疗法分别与铋剂四联疗法相比以及不同疗程序贯疗法两两相比，Hp根除率及胃肠道不良反应均无统计学差异。究竟序贯疗法用多长时间才能达到根除Hp的最佳效果，需要结合成本-效益分析，需进一步临床研究来确认最佳根除疗程，争取以最小成本来获取最大的根除率。

1.4 序贯疗法适应症 目前国内外大多关于序贯疗法根除Hp的临床研究主要集中于一线初次治疗的患者。关于序贯疗法作为二线补救根除Hp的临床试验较少，且存在争议。然而，也有研究认为序贯疗法可提高补救治疗患者Hp的根除率，并降低不良反应的发生。其研究结果不一致可能与研究人群、不同地区抗生素耐药性不同有关。

1.5 序贯疗法应用中存在的问题 ①序贯疗法的有效性和安全性尚缺乏大样本、多中心的高质量临床研究，其推广应用价值尚有待证实；②序贯疗法根除Hp的确切机制仍不清楚，有待于设计严谨的基础实验探索明确；③改良序贯疗法用药组成、用药剂量以及是否加用铋剂等尚未统一，缺乏规范化；④根据现有研究，序贯疗法中PPI和抗生素各有不同，基线资料不一致，使得对比结果缺乏说服力。

2 序贯疗法与其他抗Hp疗法的应用效果对比

2.1 序贯疗法与三联疗法 目前标准三联疗法的Hp根除率较低，目前研究将其原因总结为：抗生素的耐药性、药物不良反应、患者依从性低下、细菌负荷量、治疗疗程相对较短以及患者有吸烟和其他相关基础疾病等[14]。其中抗生素耐药已成为导致Hp根除失败的主要原因，尤其在欧美部分国家甚为突出[15]。然而在不同国家和地区，抗生素耐药的程度也有所不同[13]。为提高Hp感染的根除率，7 d标准三联疗法的疗程逐渐延展为10、14 d，但Hp根除率也只能提高5%左右，仍远远达不到Hp根除要求水平[16]。

近年来，国内外有关序贯疗法对比标准三联根除Hp感染的临床研究甚多，但是结果不一致。在拉丁美洲Jaime 等[17]研究表明，10 d标准三联疗法(STT，兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素)与10 d序贯疗法(SET，前5 d兰索拉唑+阿莫西林，后5 d兰索拉唑+克拉霉素+替硝唑)对Hp感染的根除率差异无统计学意义。相关研究表明，序贯疗法对Hp感染的根除效果优于标准三联，根除率甚至高达于90%[18]。

Sang 等[19]的一项Meta分析显示序贯疗法(SET前5天：PPI+阿莫西林，后5 d：PPI+克拉霉素+甲硝唑)和标准三联(STT:PPI+阿莫西林+克拉霉素)的Hp根除率按ITT分析分别为79.7%、69.8%；PP分析根除率分别是85.0%、77.0%，不良反应发生率分别为23.3%、18.0%。与STT相比，SET对Hp根除率更高，但不良反应发生率也稍高于STT；根据标准三联疗法的疗程长短进行亚组分析，SET明显优于7 d STT;但与10 d或14 d STT相比，无论ITT或PP分析，两种方案均无统计学差异；两组方案按照不良反应症状进行亚组分析，各症状之间也无统计学差异(P均>0.05)。Luigi 等[20]的一项关于全球各国序贯疗法与其他疗法相比的Meta分析，其中在中国、意大利、韩国及摩洛哥序贯疗法对Hp的根除率优于7 d标准三联；在中国、希腊、印度、意大利及西班牙序贯疗法对Hp的根除率优于10 d标准三联疗法，但与14天三联疗法相比，两者之间无统计学差异，并由此得出标准三联对Hp的根除率的成功率与疗程长短有关(P<0.001)，建议针对 Hp感染患者应延长疗程或寻求新的序贯疗法治疗方案。由上述循证医学证据，多数序贯疗法疗效优于7 d标准三联，少数疗效优于10 d标准三联，但与14 d标准三联尚未显示出明显差异性。

尽管，在某些国家研究证明，序贯疗法对Hp根除率明显优于标准三联疗法。但其机制至今尚不明了，根据现有研究，可能机制为[ 21]：①对克拉霉素耐药的Hp细菌膜上有诱导合成的三磷酸腺苷酶依赖泵，其已被证明是Hp耐药菌株对抗生素形成的流出通道；此外，阿莫西林在前5 d的诱导期不仅本身对细菌壁存在破坏作用，而且还可能损害这样的跨膜外排通道，导致对大环内酯类抗生素的胞内滞留，从而抗大环内酯类抗生素形成胞内低排高潴的状态，提高其与核糖体的结合，促进Hp对克拉霉素的敏感性。②近年来，各国克拉霉素耐药率逐年上升[22]，Hp对阿莫西林的耐药率相对较低，在上述前提下，阿莫西林可降低Hp对克拉霉素的耐药率，且为后5天克拉霉素发挥更强的抗菌作用提供基础。③ 酸性环境中抗生素具有不同的稳定性。PPI抑制胃酸分泌，提高胃内PH值，有利于甲硝唑在胃内的稳定性，同时也间接增加其在胃内的浓度。

2.2 序贯疗法与四联疗法 Dino等[21]的一项Meta分析比较了全球范围内序贯疗法和非铋剂四联疗法的Hp根除率，结果得出在哥斯达黎加和智利两者之间有轻微统计学差异，序贯疗法优于非铋剂四联；但总的药物不良反应无统计学差异(P=0.214)。但由于抗生素耐药率逐年增加，非铋剂四联方案已遭淘汰，除对铋剂有禁忌或经证实Hp 耐药率仍较低的地区，仍尚可选用非铋剂方案。

第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告提出铋剂四联或序贯疗法可作为对克拉霉素高耐药地区的经验性一线用药。但在此之前，并没有相关研究说明两种方法是否存在差异。我国热依拉·加帕尔等[23]研究表明10 d铋剂四联疗法及含左氧氟沙星的序贯疗法均能有效补救首次根除治疗失败的Hp感染，而不良反应均不明显，但从药物经济学角度讲，序贯疗法药品成本优于四联疗法药品成本，10 d序贯疗法更适合推广。肖江梅等[24]的研究对于首次根除幽门螺杆菌失败后的补救方法，应用改良序贯治疗法疗效优于传统四联疗法，且安全有效，不良反应较少。由上述研究可知，序贯疗法、铋剂四联无论用于首次根除或补救根除Hp均有较高根除率，但考虑抗生素成本、患者经济负担，序贯疗法更优于铋剂四联方案。

2.3 序贯疗法与混合疗法 混合疗法是国际上新提出的一种方案，是由序贯疗法与伴同疗法结合演变而来。不同地区混合疗法根除H.pylori的疗效有差异。Ben 等[25]的Meta分析发现，混合疗法与序贯疗法对Hp根除率、药物不良反应以及患者的依从性均无统计学差异。这表明两种治疗方案均可考虑作为一线治疗。但有研究表明，序贯疗法对克拉霉素和甲硝唑双重耐药的Hp的根除无效[26]。而在某些研究中，混合疗法在对克拉霉素+甲硝唑都耐药的情况下，有较序贯疗法相对较高的Hp根除率[27]。分析其原因可能是由于混合疗法中阿莫西林的使用疗程相对较长以及三种抗生素的同时所用所致[37]。然而该研究还证实，各种抗生素最大剂量组合的混合疗法能明显提高Hp根除率，但常规剂量抗生素组合对Hp根除情况不理想。由此看出，序贯疗法在对克拉霉素和甲硝唑双重耐药的地区需慎重使用。

综上所述，序贯疗法是一种新型Hp根除方法，是一种基于不同组合可用的抗生素新型的治疗方法。经典序贯疗法(10 d序贯疗法)即前5 d由PPI和阿莫西林2联疗法组成，后5 d由PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑三联疗法组成。含铋剂序贯疗法可能会提高Hp根除率。但目前序贯疗法的最佳疗程(10、12、14 d)尚未确定。序贯疗法常用于一线初次治疗的患者。多数序贯疗法疗效优于7 d标准三联治疗方法，少数疗效优于10 d标准三联治疗方法，但与14 d标准三联治疗方法相比尚未显示出明显差异性。序贯疗法总体疗效优于非铋剂四联疗法，但药物不良反应间无差异；但考虑抗生素成本、患者经济负担，序贯疗法更优于铋剂四联方案。序贯疗法在对克拉霉素和甲硝唑双重耐药的地区需慎重使用，治疗效果不如混合疗法。序贯疗法根除Hp虽有一定的优势，且部分研究证明其在临床上取得了一定效果，但其作用机制尚不清楚，仍有许多亟待解决的临床问题。随着研究深入，未来的研究中应注重根据不同地区、疗程长短、人群等大样本、多中心的高质量临床研究予以证实序贯疗法的疗效，并尽可能从细胞、分子水平探索其抗Hp的具体机制，以期得出更可靠的循证医学证据，为临床抗Hp治疗提供最佳指导方案。

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贵州省科技厅社会发展攻关基金资助项目(SY20113056)。

陈安海(E-mail: 490027214@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.07.036

文献标志码： 文章编号：1002-266X(2017)07-0111-03

2016-09-08)