膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌病理分级和临床分期相关性的Meta分析

胡裕东，杨占斌

(广西医科大学第一附属医院，南宁530021)

膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌病理分级和临床分期相关性的Meta分析

胡裕东，杨占斌

(广西医科大学第一附属医院，南宁530021)

目的探讨膀胱癌组织小窝蛋白1(Caveolin-1)表达与膀胱癌病理分级和临床分期的相关性。方法检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI万方数据库，按照纳入和排除标准选择研究膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌病理分级和临床分期的相关性文献，评价纳入文献质量并提取资料。将各文献中的资料合并，比较合并后的高、低病理分级膀胱癌患者和浅表型、浸润型膀胱癌患者膀胱癌组织Caveolin-1阳性表达率。结果共10篇文献纳入本研究，共501例患者。10篇文献均涉及膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌病理分级相关性，其中高、低病理分级患者膀胱癌组织Caveolin-1阳性表达率分别为60.1%±16.0%、18.1%±9.0%，高、低病理分级者膀胱癌组织Caveolin-1阳性表达率比较P<0.05。癌组织中Caveolin-1表达与膀胱癌病理分级有关,合并OR值为0.14,95%CI为0.08～0.23，P<0.05。8篇文献涉及膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌临床分期相关性，其中表浅型、浸润型膀胱癌组中Caveolin-1阳性表达率分别为20.2%±13.9%、55.8%±14.3%，表浅型、浸润型膀胱癌组中Caveolin-1阳性表达率相比P<0.05。膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌临床分期有关,合并OR值为0.15,95%CI为0.10～0.23，P<0.05。结论膀胱癌组织中Caveolin-1表达与膀胱癌病理分级、临床分期有关。

膀胱癌；小窝蛋白1；病理分级；临床分期；Meta分析

小窝蛋白(Caveolin)是细胞膜的一种囊状凹陷结构蛋白，在细胞膜表面受体与细胞内信号蛋白级联之间的联系过程中发挥重要作用。小窝蛋白家族包括小窝蛋白1(Caveolin-1)、小窝蛋白2(Caveolin-2)、小窝蛋白3(Caveolin-3) ，其中Caveolin-1在全身组织中的分布最广泛，广泛参与细胞增殖、分化、凋亡等过程，与肿瘤的发生、发展、转移、预后等存在较为密切的关系[1～3]。有研究报道Caveolin-1在泌尿系肿瘤组织中存在过表达，且与临床分期、病理分级有关[4]，但亦有Caveolin-1表达与膀胱癌临床分期没有关系的报道[5]。本研究对膀胱癌组织中Caveolin-1表达与膀胱癌病理分级和临床分期的相关性进行综合分析。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略 检索的数据库包括PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中国知网、万方数据库，检索年限从建库到2016年8月15日。英文检索词包括“Caveolin”、“Caveolin-1”、“Bladder”、“Bladder cancer”,中文检索词包括“小窝蛋白”、“小窝蛋白-1”、“Caveolin-1”、“膀胱癌”、“膀胱肿瘤”。本研究不包括未公开发表的文献。文献纳入标准：①研究对象为原发性膀胱癌患者，无论肿瘤是复发还是初发，组织学类型均为膀胱移行细胞癌(尿路上皮癌)。②研究类型为病例对照研究或临床观察性研究，不考虑是否随机或采用盲法。③Caveolin-1表达的检测方法：全部病例均采用免疫组化法检测膀胱癌组织Caveolin-1表达，研究方法和结果判断标准相似。④评价指标：文献提供膀胱癌组织Caveolin-1表达与病理组织分级和(或)分期相关性的数据。排除标准：①综述性文章、膀胱癌细胞株研究、动物研究；②与膀胱癌无关的研究；③研究对象为其他少见的膀胱癌组织类型，如膀胱腺癌、膀胱鳞状细胞癌等；④Caveolin-1的表达在膀胱癌组织中未按病理分级或TNM分期分组比较；⑥重复报道、统计数据前后矛盾且没有给出合理解释的、质量差的文献。病理分级参考WH02004分级系统、分期参考2009年第7版TNM分期法，由于WHO1997和WHO2004两种病理分级无法完全对应，尤其是WHO1997分级中的膀胱尿路上皮癌2级(G2)，在WHO2004分级对应中既可以属于低级别肿瘤也可能属于高级别肿瘤[6]，故将纳入文献中的G2分级病例排除出本次研究，G1级归于低级别肿瘤、G3级归于高级别肿瘤，采用WHO2004两分级法的研究则直接对比。

1.2 文献质量评价 仔细阅读检索到的文献，参阅Lichtenstein等[7]标准和NOS文献质量评价表的内容对文献质量进行评价。主要评估项目包含研究病例的选择、组间可比性、暴露因素三方面。

1.3 数据的提取和整理 由两名评价员分别独立进行已纳文献的质量评价、数据提取和整理。提取的主要数据包括：研究课题的年份、第一作者和所在国家、样本量、研究方法、肿瘤TNM分期、病理分级、肿瘤类型、Caveolin-1的测定及评价方法、Caveolin-1阳性及阴性病例数等。

1.4 膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌组织学分级和临床分期相关性的分析方法 应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3统计软件分析膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌组织学分级和临床分期的相关性。将各文献中的资料合并，比较合并后的高、低病理分级膀胱癌患者和浅表型、浸润型膀胱癌患者膀胱癌组织Caveolin-1阳性表达率。采用比值比(OR)和95%置信区间(95%CI)作为相关性尺度指标，绘制膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌组织学分级和临床分期关系的森林图。异质性检验采用χ2检验，若各研究结果间存在异质性(P<0.05)，则采用随机效应模型进行统计分析，应用亚组分析或敏感性分析解释异质性来源；若各研究结果间不存在异质性(P≥0.05),则采用固定效应模型进行数据合并分析。根据Cochrane系统评价手册建议，对同一结局指标，若纳入的研究数量多于10篇，则采用漏斗图方法分析是否存在发表偏倚，否则不行漏斗图分析。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况 共检索到26篇文献。根据纳入及排除标准，最终有10篇文献[8～17]被纳入本研究， 共501例患者。

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的10篇文献中，膀胱移行细胞癌的诊断和定义明确、正确，资料来源可靠，纳入文献的病例具有一定代表性，其中1篇文献[16]在不同T分期下的评价指标里面混杂有膀胱腺癌、鳞状细胞癌，将该文献中的T分期评价剔除。2篇文献[13, 15]研究对象包含初发和复发的膀胱癌，可能存在潜在的选择偏倚，其余8篇文献研究对象均为初发膀胱癌。对照组均来源于医院确诊的同一病种患者。质量评价结果显示纳入本研究的文献病例选择标准统一，诊断标准明确，病例组和对照组组间可比，样本量充足，检测方法合理，结果数据明确，均为高质量文献。

2.3 膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌病理分级相关性的Meta分析结果 10篇文献[8～17]均涉及膀胱癌组织中Caveolin-1表达与膀胱癌病理分级相关性，其中高、低病理分级膀胱癌患者膀胱癌组织Caveolin-1阳性表达率分别为60.1%±16.0%、18.1%±9.0%，高、低病理分级膀胱癌患者膀胱癌组织Caveolin-1阳性表达率相比P<0.05。异质性检验结果显示各文献无明显异质性(I2=0%，P=0.48)，采用固定效应模型进行分析。膀胱癌组织中Caveolin-1表达与膀胱癌病理分级有关,合并OR值为0.14,95%CI为0.08～0.23，P<0.05。

2.4 膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌临床分期相关性的Meta分析结果 8篇文献[8～14,17]涉及膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌临床分期的相关性，其中表浅型、浸润型膀胱癌组中Caveolin-1阳性表达率分别为20.2%±13.9%、55.8%±14.3%，表浅型、浸润型膀胱癌组中Caveolin-1阳性表达率相比P<0.05。异质性检验结果显示各文献无明显异质性(I2=0%，P=0.88)，采用固定效应模型进行分析。膀胱癌组织中Caveolin-1表达与膀胱癌临床分期有关,合并OR值为0.15,95%CI为0.10～0.23，P<0.05。

3 讨论

Caveolin是分子量为21～24 kDa的一种细胞膜囊状凹陷结构蛋白，其基因定位于7q31.1[18]。Caveolin在细胞膜表面受体与胞内信号蛋白级联之间的多条信号通路中发挥重要作用，其中Caveolin-3在肌肉中特异性表达，Caveolin-2常与Caveolin-1共同表达[19]。Caveolin-1在全身分布最广泛，是Caveolin家族首要的结构蛋白，在多种肿瘤中存在表达，与肿瘤的发生、发展、转移、预后等存在较为密切的关系[3]。文献报道，Caveolin-1在膀胱癌组织中存在表达，但阳性表达率与膀胱癌分期没有明显相关性[5]。

本研究结果显示，膀胱癌组织Caveolin-1表达与膀胱癌病理分级、临床分期有关，因Caveolin-1高表达的膀胱癌常表现出侵袭性发展、预后较差，故在普通病理检查之外行Caveolin-1表达检测有助于评估膀胱癌的恶性程度。多项研究报道，Caveolin-1在膀胱癌组织阳性表达率明显高于正常膀胱黏膜组织[12,13,16,17]。Bau等[20]报道，膀胱癌患者血液中Caveolin-1的部分基因型表达明显升高，是膀胱癌的高风险因素之一。还有学者研究发现，Caveolin-1在复发性膀胱癌组织中的阳性表达率显著高于初发性膀胱癌，Caveolin-1表达阳性的初发患者复发率显著高于表达阴性的患者，在初发者中Caveolin-1表达阴性者平均无瘤生存时间显著长于阳性者[13, 15, 21]。Liang等[11]报道，Caveolin-1在有淋巴结转移的膀胱癌中阳性表达率显著高于没有淋巴结转移者。在Caveolin-1表达与膀胱癌辅助治疗相关研究方面，Bellmunt等[22]报道，膀胱癌组织中Caveolin-1低表达的患者对化疗反应较敏感。Chen等[23]发现，Caveolin-1的表达增加了化疗药物长春新碱对膀胱癌细胞的抵抗和耐受。本研究纳入对象均是膀胱移行细胞癌，但也有文献报道Caveolin-1在膀胱黏膜早期鳞状细胞化生和膀胱鳞状细胞癌中也存在表达[24]。以上研究提示膀胱癌组织Caveolin-1表达显著升高者肿瘤多倾向于高分级、侵袭性、预后差、化疗抵抗等不良表现，此有助于病理诊断并为临床医生选择治疗方案提供信息，必要时优先采用手术治疗、联合化疗以维持效果。

本研究的不足之处在于检索并纳入的文献量较少，可能存在发表偏倚，且限于纳入文献量，未能进行发表偏倚的检测。搜索的语种仅限于英语和中文，可能造成抽样偏倚。国内外不同研究者所用采用免疫组化具体方法、试剂选择、评分标准等也可能有差异，这也可能导致本次Meta分析存在一定的技术偏倚。

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杨占斌(E-mail： yzbnn99@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.40.031

R737.14

B

1002-266X(2017)40-0092-03

2016-09-09)