线粒体融合蛋白2的研究进展

时玉龙，易成腊

线粒体融合蛋白2的研究进展

时玉龙，易成腊

线粒体融合蛋白 2（Mfn2）定位于细胞内线粒体外膜，具有促进线粒体融合和维持线粒体正常结构的功能。Mfn2广泛存在于全身多个器官组织中，新近研究发现其在增殖性疾病细胞组织中表达显著下降，高表达 Mfn2有抑制细胞增殖、延缓增殖性疾病进展及拮抗肿瘤的作用。因为 Mfn2 可抑制原癌基因 Ras表达，拮抗Ras-Raf-MAPK-Erk1/2 细胞增殖信号通路磷酸化，抑制细胞合成 DNA，使有丝分裂细胞进入静止期，从而抑制细胞增殖；抑制Ras-PI3K-Akt信号通路促进细胞凋亡，通过抑制增殖及促进凋亡和对细胞周期的调控作用而在细胞增殖、凋亡以及能量代谢等方面起重要作用。本文就Mfn2的组成、分布及其与高血压、冠心病、内分泌疾病、中枢神经系统疾病及肿瘤的关系作一综述。

线粒体融合蛋白2；细胞增殖；细胞凋亡；肿瘤；神经系统

1 线粒体融合蛋白2基因概述

线粒体融合蛋白 2基因（Mitofusin2，Mfn2）是由我国学者陈光慧教授采用差异显示筛选的方法从自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞中首次发现的新基因。由于Mfn2在自发性高血压大鼠血管平滑肌 细 胞（vascular smooth muscle cell，VSMCs ）中 较正常大鼠VSMCs低表达，当时将其命名为高血压相关基因-1[1,2]。研究发现，Mfn2 广泛分布于不同种属生物体内，人体细胞线粒体 Mfn2 与大鼠 Mfn2 基因序列有 95.2%同源性，与小鼠 Mfn2 有 98.4%的同源性；另外，该基因具有保守性，例如果蝇线粒体中该基因的同系物 Fzo 基因产物和 Mfn2 比较有 52%的同源性，并发现均具备可调节线粒体的融合活动。因此2003年基因库将其更名为线粒体融合素基因2。Mfn2在细胞内定位于线粒体外膜，主要分布在细胞核周围。研究发现Mfn2基因不仅在血管平滑肌细胞中丰富表达，在全身多个器官组织如心、脑、肺、肾、肝等亦广泛存在，以血管、脑、肾和心脏等组织器官含量最高[1]。体内多种细胞因子影响 Mfn2的表达。目前已知的促进组织生长分化的细胞因子如血小板生长因子、血管紧张素Ⅱ和内皮素-1等抑制Mfn2的表达，抑制细胞生长分化的细胞因子如心钠素、降钙素基因相关肽和肾上腺髓质素等促进Mfn2 的表达[3]。

2 Mfn2 与线粒体代谢

抑制线粒体Mfn2可降低线粒体膜电位、抑制细胞有氧葡萄糖代谢、线粒体膜孔隙增大引起质子漏，从而导致与肥胖相关的代谢疾病[4]。Mfn2 对线粒体代谢的影响可能是其参与线粒体融合的结果，但也可能是由于呼吸链的某些组件的直接调控。此外，Mfn2与线粒体融合代谢的联系亦可在神经退行 性 疾 病 中 观 察 到[5]。 研 究 发 现 ，在 一 过 性 转 染Mfn2的细胞中，线粒体形态呈随机性，可呈散在分布或聚集成网状，随机变化成环形或月牙形，并有超过 90%的细胞出现了明显的线粒体核周聚集[6]。但在去除Mfn2的跨膜区可阻断线粒体的融合破坏线粒体的网状结构，使其变成单个分散的无序堆集状态，证明其对维持哺乳动物细胞线粒体的融合功能是必需的[7]。

因为 Mfn2 第 117-264 氨基酸含 GTP 结合功能区，过表达 Mfn2 可启动 GTPase使线粒体启动自我修复功能，稳定正常杆状形态[4]。此外，Mfn2 通过分子间聚合存在于内质网与线粒体的交界面，成为连接线粒体与内质网的桥梁。另有研究发现，抑制mfn2表达可使线粒体丧失自我稳定的功能，使线粒体丧失正常网状结构变成散在的孤立的聚集状[7]。激活Mfn2的GTPase结构域有利于线粒体保持其自身正常结构[5]，线粒体正常形态是其顺利进行新陈代谢的基础，沉默Mfn2基因使线粒体丧失正常的功能形态可引起肥胖相关的代谢变化[8]。

正常 Mfn2 的结构和功能促进线粒体的运动。在缺失Mfn2的细胞中，大部分线粒体呈泡状结构并表现出无规律的布朗运动，只有少部分线粒体呈正常的棒形状进行规律的纵向运动，而且Mfn2缺失时呈泡状线粒体可以和棒状线粒体互换，杆状线粒体可与泡状线粒体融合而失去运动能力，亦可从泡状线粒体中突起随后游走；在Mfn2功能正常的细胞中由于线粒体可以锚定于微管或肌动蛋白丝，使大部分线粒体呈棒杆状并可沿着其长轴做快速的往复运动[4]。

3 Mfn2 与心血管疾病

3.1 Mfn2 与高血压

原发性高血压典型的病理生理特征为中层平滑肌细胞增殖、小动脉玻璃样变等。相较于其在正常大鼠VSMCs表达水平，Mfn2在自发性高血压大鼠中低表达，同时过表达Mfn2可显著抑制细胞增殖，证实Mfn2可能抑制高血压的进展。进一步研究表明，大鼠VSMCs中Mfn2含 p21RAS 特性结构，其可结合Ras蛋白受体，使细胞增殖信号不能经Ras信号通路传导，进而使下游 Raf1 及 ERK1/2 不能发生磷酸化激活，细胞不能合成 DNA 进行有丝分裂细胞周期停滞于 G0/G1，从而细胞增殖能力明显下降[3]。另有研究表明，剔除 p21Ras 结构后，Mfn2 丧失了上述效应[9]。有研究表明中低剂量的缬沙坦能引起血管平滑肌细胞表达 Mfn2增多，抑制其下游的 Ras原癌基因，导致 Ras-Raf1-ERK1/2 增殖信号通路不能有效进行磷酸化激活，从而拮抗 AngⅡ引起的 VSMCs增生肥大，达到降压目的[10]。另有学者发现球囊损伤大鼠颈动脉血管内膜后，血管平滑肌细胞增生肥大，大鼠出现血压升高，而血管内皮细胞内Mnf2则显著降低，而在此基础上应用瑞舒伐他汀可抑制大鼠颈动脉球囊损伤后内膜增生，同时促进内皮修复，其作用可能与上调线粒体融合素2表达有关，且大剂量组作用更显著[11]。有研究发现大鼠 Mfn2 的蛋白激酶 A 磷酸化位点 Ser442点突变不仅不影响Mfn2表达，同时Mfn2-alaPKA 对 ERK1/2 信号通路的抑制作用也较 Mfn2 更显著，将 rVSMC 周期阻滞于 G0/G1期的作用较 Mfn2 更强，抑制细胞增殖作用明显。但是 Mfn2 蛋白激酶 A 磷酸化位点突变为Mfn2-asnPKA 后丧失结合 Ras原癌基因的功能，不能有效使ERK1/2信号通路去磷酸化，同时不能沉默细胞周期启动子使细胞周期进入静止期[12]。进一步的研究揭示 Mfn2 具有 PKA 磷酸化位点，细胞受到外界刺激后，细胞内的第二信使环磷酸腺苷（cAMP）可结合 PKA 位点，使 Ras蛋白结合位点沉默，导致ERK1/2不能磷酸化激活，细胞就不能进行增殖分化、合成DNA完成有丝分裂[13]。

3.2 Mfn2 与动脉粥样硬化和血管再狭窄

Mfn2在动脉粥样硬化和血管再狭窄中表达明显下降。陈光慧等[3]研究发现，大鼠颈动脉经球囊损伤后血管平滑肌细胞发生增生肥大导致血管再狭窄，将大鼠颈动脉血管平滑肌细胞进行ApoE基因敲除后发生动脉粥样硬化，检测Mfn2表达较正常大鼠细胞内降低，其表达量随时间呈现动态变化。然后利用携带大鼠 Mfn2 基因的重组腺病毒 Adv-Mfn2 感染培养的大鼠VSMCs，发现高表达 Mfn2 可抑制 VSMCs的增殖，并阐明其机制主要在于 Mfn2 可以直接和原癌基因 Ras结合，使其表达沉默，导致 Ras-Raf1-ERK1/2 增殖信号通路不能有效进行磷酸化激活，同时沉默细胞周期启动子，使有丝分裂细胞不能顺利合成DNA，细胞周期被阻断在 G0/G1静止期，抑制血管中膜和内膜的VSMCs 增殖[3]。另有学者利用氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）使兔VSMC发生增殖，检测到Mfn2基因及蛋白均显著下降，然后过表达 Mfn2 发现 ox-LDL 所致的兔 VSMCs增殖明显被抑制，并阐明该高表达 Mfn2 通过抑制 ERK 和 Akt磷酸化阻止 Ras-Raf-MAPK 信号转导通路而发挥抗增殖作用[14]。

Bcl-2 蛋白家族在细胞线粒体凋亡途径的中居于中枢地位。研究发现 Bcl-2蛋白家族成员广泛众多，主要包括抑制细胞凋亡 Bcl-2 亚家族、促进细胞凋亡发生的 Bax 亚家族，Bcl-2、BclxL、Bcl-W 和 Mcl-1 等抑凋亡蛋白是 Bcl-2 亚家族的主要成分，Bax、Bak、Bok促凋亡蛋白是Bax亚家族主要成分；正常情况下细胞内抗凋亡成分与促凋亡成分维持动态平衡；Bcl-2亚家族在线粒体外膜发挥完整性抗凋亡作用，而Bax亚家族通过破坏线粒体膜的完整性发挥作用[15]，Bax 亚家族蛋白增高可引起细胞线粒体膜损伤，细胞色素C从线粒体内渗漏到细胞液，顺次酶联反应激活 Caspase-9 及 Caspase-3，最终经蛋白酶解作用导致细胞凋亡[16]。研究表明，几乎在所有的凋亡细胞中 Mfn2 与 Bax 及Bak 共定位[17]，Mfn2 高表达可引起促凋亡 Bax 亚家族蛋白表达升高，这可能是Mfn2基因通过线粒体途径促进细胞凋亡的原因。进一步的研究发现，除了抑制 rVSMCs增殖的作用，Mfn2基因也有促进 rVSMCs凋亡的作用。Mfn2 表达水平在氧化应激所致 VSMC 凋亡过程中显著表达；利用 Adv-Mfn2 高表达Mfn2可使体外纯化培养的VSMC凋亡率达85%；而采用核酸干扰 技 使 Mfn2 基 因 沉 默 ，能 显 著 抑 制 过 表达 Mfn2 引 起 的rVSMCs凋亡。研究还表明，高表达 Mfn2 可抑制 Ras-PI3K-Akt通路，激活线粒体凋亡途径，显著减少 Bcl-2 蛋白表达，增加 Bax蛋白表达，使线粒体膜通透性增加，促进细胞色素C从线粒体内渗漏到细胞液，顺次酶联反应激活 Caspase-9及Caspase-3，最终经蛋白酶解作用诱导 rVSMCs凋亡[18]。

3.3 Mfn2 与心肌肥厚

研究发现，去氧肾上腺素可导致心肌细胞肥大，Mfn2基因与蛋白在肥大的心肌细胞中表达显著降低，显示mfn2表达可能和心肌细胞肥大程度呈负相关，进一步研究发现过表达Mfn2基因明显抑制心肌细胞蛋白质合成，说明Mfn2可抑制心肌细胞肥大的病理过程[19]。Yu 等[20]亦研究发现过表达 Mfn2 可以有效抑制Akt的活化从而改善由于AngⅡ诱发的心肌肥大。在对心肌细胞的研究中发现，Mfn2 与 Bax 在心肌细胞线粒体中也共定位，过表达 Bcl-xL 或增强 PI3K/Akt的活性或应用胱天蛋白酶-9的抑制物均可阻断 Mfn2 引起的细胞凋亡，提示 Mfn2 还可通过激活线粒体凋亡路径促进心肌细胞凋亡，阻断Mfn2表达可能应用于治疗心衰[21]。

4 Mfn2 与神经系统疾病的关系

在全球范围内，缺血性脑梗死是人类重要的死因及成人致残的重要原因[22]。作为中枢神经系统最丰富的细胞，星形胶质细胞参与中枢神经系统构建、辅助细胞间信号转导及调节神经元可塑性等，并为神经元提供营养物质和神经营养因子，对神经元生存、发育和分化均有重要作用，还通过分泌细胞因子调节脑血流量、维持内环境稳态[23]。中枢神经系统受到外界刺激后可分泌炎症因子、生长因子、内分泌激素等多种细胞因子，作用于星形胶质细胞启动 Ras原癌基因，使 Ras-Raf-MAPK 增殖信号通路相关蛋白发生磷酸化，引起胶质瘢痕相关细胞分裂增殖，参与胶质瘢痕形成[24,25]。细胞周期转录过程亦参与在星形胶质细胞增殖活化。可通过抑制细胞周期启动子如细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）等，抑制星形胶质细胞增生和肥大。目前有研究证明可通过阻断表皮生长因子受体（EGFR）及细胞周期拮抗剂抑制细胞周期进程而抑制反应性星形胶质细胞增生，从而促进缺血性脑损伤的修复[26,27]。本课题组前期的实验表明，过表达Mfn2基因抑制星形胶质细胞的活化增殖，有利于防止致密胶质纤维瘢痕形成，可能为急性脑缺血时提供了一个潜在的新的治疗方法[28]。另有研究发现，脑胶质瘤组织中 Mfn2 蛋白的表达水平低于正常脑组织，且随着肿瘤病理级别的增高逐渐下降[29]。同时，腺病毒介导高表达 Mfn2 对大鼠胶质瘤的生长起明显抑制作用[30]。

5 Mfn2 与内分泌系统相关疾病

研究表明，Mfn2与2型糖尿病和肥胖相关。2型糖尿病患者和肥胖患者骨骼肌发生增生肥大，同时检测Mfn2的表达下调。研究显示Mfn2的表达在肥胖人群及高脂喂养大鼠模型的骨骼肌中显著降低，并与胰岛素敏感性呈正比，但与年龄及性别无关，减轻体重可增加 Mfn2 的表达[7]。Zhang 等[31]发研究现，高脂饮食可引起大鼠骨骼肌Mfn2表达降低、胰岛素抵抗及骨骼肌脂质积累等一系列症状，而过表达Mfn2可增加骨骼肌胰岛素敏感性，降低脂质沉积，提示 Mfn2 表达增高可增加胰岛素敏感性。另有研究发现在以胰岛素抵抗为特征的肥胖和糖尿病患者体内，Mfn2 和 PGC-1α 的表达均下调，这是因为在 Mfn2 的启动子区域存在转录因子PGC-1α结合域，外界刺激因子启动PGC-1α能够导致 Mfn2表达，发生酶联反应使胰岛素敏感的葡萄糖转运子 4 活化,降低胰岛素抵抗，减轻 2 型糖尿病症状[32]。

6 Mfn2 和恶性肿瘤的关系

有学者将 mfn2 编码序列转导质粒构建 pcDNA3.0，再将其转导至高侵润性乳腺癌细胞系 MDA-MB-231，使 Mfn2 在乳腺癌细胞中高表达，发现 MDA-MB-231细胞生长显著被抑制，肿瘤细胞不能进行有丝分裂及完成细胞周期进程，细胞周期被阻滞于 G0/G1期，并发现细胞凋亡增加，可能与启动 Ras细胞凋亡通 路 有 关[33]。 另 有 学 者 发 现 ，Mfn2 在 胃 癌 细 胞 系 MMP-2 和MMP-9 中的表达显著被抑制，体外高表达 Mfn2 可显著抑制MMP-2 和 MMP-9 肿瘤细胞系的增殖及浸润扩展，这可能与Mfn2 作用于 MMP-2 和 MMP-9 肿瘤细胞 P21 位点，抑制 PI3K/ Akt信号通路有关，研究提示可通过调节 Mfn2的表达临床治疗胃癌[34]。在肝癌组织细胞中，Mfn2 的表达显著低于周围正常肝细胞组织，体外高表达Mfn2显著抑制肝癌细胞分裂增殖及细胞周期进展，细胞周期被阻滞于 G0/G1期，细胞凋亡增加，伴随细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（cyclin dependent kinase inhibitors，CKIs）及 PCNA 表达显著增高，采用皮下注射 Adv-Mfn2 使体内肿瘤细胞过表达Mfn2，发现肿瘤体积显著缩小，浸润性明显减低，细胞生长被显著抑制，提示高表达Mfn2可显著抑制肝脏肿瘤，并可作为判定肿瘤分化程度、病理分期的一种新的参考指标[35]。有学 者发现，Mfn2 表达量 在膀胱癌 中比周围 正常组织低，高表达Mfn2可显著抑制膀胱癌生长、增殖、浸润，显著降低膀胱癌细胞 p21、p27、caspase-3 等CKIs相关因子的表达，同时下调 PCNA、cyclinD1、erbB2 等细胞周期相关因子的表达，研究提示 Mfn2 可作为膀胱癌的生物标记物及治疗靶点[36]。最近亦有研究发现Mfn2在结直肠肿瘤中较正常组织中表达显著下降；在HCT 116、HT-29、SW480 等结直肠肿瘤细胞系中，高表达 Mfn2可通过下调 p-ERK1/2 通路蛋白磷酸化显著抑制细胞增殖，上调caspase-3、cleaved PARP 表达使肿瘤细胞系凋亡增加，阻滞细胞周期于 G2/M 期抑制细胞有丝分裂，从而显著抑制结直肠肿瘤生长浸润、增加凋亡，研究显示高表达Mfn2可用于结直肠肿瘤的治疗[37]。相似的研究结果亦在肺癌中发现[38]，提示 Mfn2 基因在癌组织中广泛存在，和周围组织相比，其在癌组织中的表达显著降低，高表达 Mfn2 通过 ERK1/2 增殖通路及 PI3K/Akt凋亡通路抑制细胞增殖促进细胞凋亡，将细胞周期阻滞与 G0/G1 或G2/M其抑制细胞细胞进行有丝分裂，从而抑制肿瘤生长。

综上所述，Mfn2除具有促进线粒体融合和维持线粒体正常结构的功能外，其在体内通过 Ras-Raf-ERK/MAPK、Ras-PI3KAkt 2 条信号途径及阻滞细胞周期进展，发挥着抑制细胞增殖、促进细胞凋亡的作用。以上研究均说明Mfn2 与增殖性疾病如高血压、冠心病、动脉硬化及内分泌代谢疾病、肿瘤、神经系统性疾病关系非常密切。伴随分子生物学的进展，对Mfn2的研究必将进一步深入，Mfn2功能将不断明确，有望为增殖性疾病、神经系统疾病及肿瘤的治疗提供新的思路。

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（本文编辑：唐颖馨）

R741；R33

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.015

华中科技大学同济医学院附属同济医院创伤外科武汉 430030

国家自然科学基金（No.81271348）

2016-12-27

易成腊chenglayi@163.com