透明质酸治疗骨关节炎疗效及安全性的研究进展

韦健

【摘 要】 关节内注射透明质酸是治疗骨关节炎黏弹性补充疗法的重要方法之一，并且适用于所有的滑膜关节，以减少疼痛，改善关节润滑。外源性透明质酸可增强软骨细胞透明质酸的合成，防止软骨和软骨下骨的降解，促进其再生。此外，它可以减少促炎介质和基质的产生，减少参与骨关节炎发病机制的基质金属蛋白酶的含量，进而减轻骨关节炎的症状和关节结构损伤，延缓人工关节置换手术时间。因此，关节内注射透明质酸可作为骨关节炎一种长期治疗方法。

【关键词】 骨关节炎；透明质酸；关节内注射；黏弹性补充疗法；疗效；安全性；综述

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种以关节软骨和软骨下骨的进行性损害为特征的慢性退行性关节病，是常见的中老年风湿性疾病，女性高于男性，膝关节最易发，体力劳动者及肥胖者尤为常见[1]。

OA主要的症状是疼痛，功能受限，伴有晨僵，通常持续时间短，运动时加重，休息时减轻。此外，关节软骨损害会导致渐进的功能限制[2]。

近年来，随着对OA发病机制的进一步研究，保守治疗药物的临床运用取得良好疗效，如非甾体抗炎药（NSAIDs）、镇痛药、软骨保护剂和关节腔内注射藥物激素或透明质酸（HA）等[3]。HA是一种具有保持滑液和缓冲功能的糖胺聚糖，多年来，膝关节腔内注射HA是治疗膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）行之有效的方案，可以改善关节功能，延缓关节退变[4]。

1 HA治疗OA作用机制

HA是由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖交替重复组成的非硫酸化糖胺聚糖，HA天然存在于各种动物组织，包括鸡冠、鲨鱼皮、牛眼球、牛鼻软骨、兔脑、兔心脏和人体各种组织，包括脐带血、玻璃体、真皮、表皮、胸部淋巴、尿液和滑液，且在人体内软骨结缔组织基质中HA含量最高[5]。HA可以绑定到特定的受体，在较多细胞中表达，如集落刺激因子44（CD44）、细胞内黏附分子-1（ICAM-1）和HA受体介导的运动[6]。这种结合触发各种细胞内信号事件，如细胞因子的释放和刺激细胞周期蛋白。这些相互作用可刺激细胞的功能活动，如细胞的迁移和增殖[7]。在OA关节滑液中，内源性HA浓度及相对分子量明显降低，导致关节滑液黏弹性降低，最终诱导炎症产生[8]。因此，关节腔内注射外源性HA可以恢复其黏弹性。体内、外研究显示，外源性HA可能参与OA发病机制的各种生理效应。事实上，外源性HA能促进软骨细胞合成内源性HA和蛋白多糖，抑制软骨降解酶及炎症介质，刺激软骨细胞代谢及关节软骨基质合成，防止软骨退化和促进再生[9]。此外，它可以减少产生促炎介质和基质金属蛋白酶，并减少与OA疼痛相关的神经冲动和神经敏感性[10]。

2 HA改善OA症状的有效性

研究表明，关节腔内注射HA在OA缓解疼痛、改善功能和僵硬方面，接近或高于常规治疗（NSAIDs、关节腔内注射类固醇、关节镜灌洗、物理疗法和运动疗法[11]）。最近的Meta分析显示，经过4周HA关节腔内注射，与COX-2抑制剂、NSAIDs、类固醇激素、对乙酰氨基酚比较，注射HA可以明显缓解疼痛及改善功能，提示HA是治疗轻、中度KOA的有效药物[12-14]。并且，2015年

国外采用HA进行黏弹性补充治疗OA共识声明中，来自欧洲的8位专家明确不支持AAOS（美国外科医师协会）指南中关于HA注射治疗OA的“不推荐使用”“疗效不明确”的建议[15-18]；因为，HA经过大量病例的有效性证实及其他药物的替代疗法，推荐HA作为OA治疗药物[19]。国内

2012年版HA在OA治疗中的运用专家共识中，建议HA注射在轻、中度OA患者关节腔中，可减轻疼痛，改善关节功能，保护关节软骨[20]。此外，一些临床试验已表明，HA的活性比其他药物及安慰剂较高，减轻KOA疼痛及改善功能更佳，并发症发生率低，耐受性好[21]。研究显示，HA关节腔内注射治疗KOA改善疼痛或功能持续达

40个月，可延迟人工膝关节置换约2年[22]。最近的一项系统回顾表明，HA是一种安全有效的治疗药物，在合并髋OA、KOA患者中能够明显减轻疼痛和改善功能。此外，类似的研究结果在其他关节OA中同样得到证明[23]。OA患者长期使用NSAIDs以减轻疼痛，往往导致较高的胃肠道和心血管疾病的不良反应发生。相反，关节腔内注射HA具有良好的耐受性，不良反应及副作用低。一项多中心、开放性研究，纳入2000多例患者，探讨了通过联合NSAIDs及关节腔内注射HA制剂治疗髋OA，比单纯使用NSAIDs的基线值，第3个月时药物用量减少48.2%；第12，24个月减少分别为50%和

61%。该研究指出关节腔内注射HA制剂可缓解OA疼痛，减少患者长期使用NSAIDs [24]。

3 HA对OA关节结构的影响

HA在OA治疗中具有潜在的结构修饰活性。HA治疗OA患者5周注射的结构效应

[20 mg·（2 mL）-1，每周1次，连续5周]，由微创关节镜和在基线活检标本形态学分析40例KOA患者6个月的开放性临床试验评定。微创关节镜评价表明，与基线相比，大多数（60%）患者无明显变化，32.5%患者在软骨分级及软骨病变方面改善，7.5%患者病情恶化。活检标本形态学分析显示，这些变化伴随着统计学上显著减少的滑膜炎症，显著增加重建的软骨表面无定形层的软骨、软骨细胞密度和活力改善[25]。在一项1年期前瞻性对照研究中，36例疼痛性KOA患者获得了类似的数据。随机分组后，无论是HA传统治疗

[20 mg·（2 mL）-1，每周1次，连续5周]或3个

周期HA关节腔内注射（每周1次，3个月为1个

周期），关节镜评价HA组及对照组软骨病变和软骨退变的严重程度，结果显示，HA组显著优于对照组[26]。在另一项研究中，KOA患者行高分子量HA注射[500～730 kDa·（2 mL）-1，每周

1次，连续5周]，6个月后进行关节镜下检查，取滑膜行光学显微镜和电子显微镜观察，结果显示，组织炎症显著降低，巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞和脂肪细胞的数量明显减少，组织水肿减轻，成纤维细胞和胶原含量增加[27]。

4 HA和OA关节疾病转归

周期重复关节腔内注射HA治疗KOA、髋OA是否延迟人工关节置换手术，相关学者对此进行了研究。在一项前瞻性队列研究和54个月的随访期间，共183例患者接受过至少1个周期的3周注射高分子量HA，海兰G-F20（500～730 kDa），

患者反应良好；依据患者症状轻重，推荐每6～12个月注射1个周期（每周1次，至少

3周）。结果显示，最终需要行人工全膝关节置换术（TKR）只有28.4%，TKR平均延迟时间为

15.4个月[28]。此外，在一项系统性回顾研究中，选取1997年10月至2003年11月已确定行TKR患者863例，共1187膝，给予海兰G-F20关节腔内注射1个或多个周期（每周1次，3周为1个疗程），最后行TKR为19%（225膝）；TKR中位时间为638 d（1.8年），生存分析显示，75%膝至1370 d

（3.8年）時未行TKR[29]。在另一项研究中，选取120例拟行全髋关节置换术（THR）患者，51%患

者注射HA 3年后未行THR[30]。在一项回顾性研究中，224例有症状的髋OA患者进行海兰G-F20关节腔内注射治疗，结果显示，84例（37.5%）最终行THR，206例（92%）关节生存达12个月，170例（75.9%）生存24个月，69例（30.8%）生存达到5年，关节平均生存时间为36个月[31]。还有相似的研究数据，髋OA患者在超声引导下行关节内注射HA，随访24个月，90%（176例）患者未进行THR；随访48个月时，82%（144例）患者未接受THR[32]。

5 HA注射治疗OA的安全性

在一项前瞻性多中心临床研究中[33]，选取237例符合要求的KOA患者，予海兰G-F20关节腔内注射，结果显示，患者关节疼痛、僵硬及功能都得到了改善（P < 0.05），其中关节行走痛的改善程度具有临床意义。注射海兰G-F20后，232例

受试者在第8，12，26周时目标膝关节行走痛评分均值较基线期都显著降低。第26周时受试者目标膝关节的疼痛程度（WOMAC A）、僵硬程度（WOMAC B）和关节功能（WOMAC C）评分均值较基线期显著降低（121.5±77.2）分、（36.6±

39.8）分、（358.4±270.5）分（P < 0.000 1）。共66例受试者发生不良事件，其中9例受试者发生了与治疗相关的不良事件。整个试验期间，无治疗相关的严重不良事件，无死亡病例。在整个研究过程中，海兰G-F20治疗的临床副作用少，严重程度低，患者耐受性好。考虑HA临床和结构的有效性和耐受性，HA注射治疗可以被视为OA的一个长期治疗手段。在一项多中心随机对照双盲研究中[34]，选取306例KOA患者，符合K-L分级Ⅱ～Ⅲ级及关节间隙≥2 mm，与安慰剂组比较，研究显示重复注射HA疗效优于1个周期（每周

1次，连续注射5周），疗效及安全性达40个月以上。患者分别接受4个周期5个关节腔内注射HA及安慰剂，在第1，2周期注射后半年及第3，4周期注射后1年比较，安慰剂组疼痛无改善，HA组疼痛及功能改善显著。研究显示，反复循环关节腔内注射HA不仅安全，而且KOA症状的改善在最后一个注射周期至少1年后仍有明显提高。最近一项系统回顾和荟萃分析[35]，对HA注射治疗KOA安全性进行对比分析，选定了74项研究，涉及

13 032例患者，年龄45～75岁，女性比例从28%到100%，局部副反应的整体发病率为8.50%，常见的不良事件是短暂的局部反应（疼痛、肿胀、关节痛），可迅速消退，无治疗相关的严重不良事件报道，提示HA注射治疗KOA安全且耐受性良好。

Yan等[36]进行一项KOA注射海兰G-F20的临床研究，选取95例110膝原发性KOA患者，平均年龄62岁，平均随访1年，疼痛视觉模拟评分法评分、功能评分、疼痛和功能量值在6周、3个月、6个月、

1年后显著改善，与年龄、体质量指数、OA严重程度、红细胞沉降率、C-反应蛋白的变化之间没有显著的相关性，影像学随访并无变化。研究中16.4%的患者出现轻度和自限性不良事件。该研究证实海兰G-F20治疗KOA可缓解疼痛和改善功能，且安全、有效。在一项反复注射HA治疗KOA的系统回顾和荟萃分析中，重复多次注射HA并未增加严重不良事件，且大多数严重不良事件没有医疗干预可自行解决[37]。提示重复多次注射HA至少是安全的，而且可能比单次注射更安全。

6 总 结

关节腔内注射HA是治疗OA的一种有效手段，可以减少疼痛和改善关节功能。此外，其具有耐受性高，不良反应低，减轻关节软骨退变损伤和延迟人工关节外科手术的特点，可以作为一个长期治疗方法。

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收稿日期：2016-10-08；修回日期：2016-11-29