中药外敷联合关节腔内注射玻璃酸钠治疗膝骨关节炎临床疗效的Meta分析

范仪铭　张康乐　郭艳幸

【摘 要】目的：系统评价中药外敷联合玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的临床疗效。方法：计算机检索中国知网、维普、万方和PubMed等数据库收录的关于治疗组采用中药外敷联合玻璃酸钠、对照组采用玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的临床随机对照研究文献，检索时间从建库到2016年6月1日，采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入12篇文献，涉及1028例患者。对其中10篇文献进行临床疗效评价分析显示，Z = 6.92，RR = 1.19，95%CI = [1.13，1.24]，P < 0.01；对2篇文献进行膝关节活动度（ROM）分析显示，Z = 3.53，SMD = 0.74，95%CI = [0.33，1.16]，P < 0.01；对4篇文献进行Lysholm膝关节功能评分分析显示，Z = 10.66，SMD = 1.29，95%CI = [1.05，1.53]，P < 0.01，治疗组均优于对照组，差异有统计学意义。结论：中药外敷联合玻璃酸钠治疗膝骨关节炎临床疗效优于单独使用玻璃酸钠治疗。

【关键词】 骨关节炎，膝；中药外敷；玻璃酸钠；Meta分析

Meta-analysis of the Clinical Efficacy of Treating Knee Osteoarthritis with Chinese Medicine Combining Intra-articular Injection of Sodium Hyaluronate

FAN Yi-ming，ZHANG Kang-le，GUO Yan-xing

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the clinical efficacy of treating knee osteoarthritis with Chinese medicine combining intra-articular injection of sodium hyaluronate.Methods：Database such as CNKI，VIP，Wanfang and PubMed were used to retrieve articles on the treatment of knee osteoarthritis with Chinese medicine combining intra-articular injection of sodium hyaluronate，from the establishment of databases to June 1st，2016.A meta-analysis was done with software RevMan 5.3.Results：A total of 12 articles were included，involving altogether 1028 patients.Evaluation analysis of clinical efficacy to 10 articles showed that

Z = 6.92，RR = 1.19，95%CI = [1.13，1.24]，P < 0.01.Analysis of knee joint activities to 2 articles showed that Z = 3.53，SMD = 0.74，95%CI = [0.33，1.16]，P < 0.01.Analysis of Lysholm of knee joint function to 4 articles showed that Z = 10.66，SMD = 1.29，95%CI = [1.05，1.53]，P < 0.01.The treatment group was better than the control group，and the difference was statistically significant.Conclusion：Chinese medicine combining intra-articular injection of sodium hyaluronate is better than using sodium hyaluronate only in the treatment of knee osteoarthritis.

【Keywords】 osteoarthritis，knee；external application with Chinese medicine；sodium hyaluronate；Meta-analysis

骨關节炎（osteoarthritis，OA）是一种以关节软骨退变、骨质增生为特征的慢性退行性疾病。本病以中老年女性多见，其中60岁以上的发病率高达50%，75岁以上可达80%[1]。膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）主要是以膝关节疼痛、肿胀、关节间隙变窄、骨质增生等临床症状为主，严重影响人们的生活[2]。可能与创伤、肥胖、绝经后雌激素变化、骨密度下降、职业、生活方式等因素息息相关[3]。

有研究表明，玻璃酸钠可以营养、润滑关节软骨，促进软骨组织修复，减少滑膜组织增生，从而改善膝关节疼痛、肿胀等症状[4]。自从Peyron首次使用玻璃酸钠关节腔内注射治疗KOA后，被广泛应用于临床，并取得较好的疗效[5]。中药外敷作为中医药的特色，可以将中药的有效成分直接透过皮肤作用于病所，避免药物经过胃肠道、肝脏代谢，具有活血通络、行气止痛、抗炎消肿的功效[6]。

外敷中药使用方便，药物作用时间长，同时联合玻璃酸钠起效较快，内外合治，共同发挥抗炎、镇痛的作用。中药外敷联合玻璃酸钠治疗KOA临床疗效显著，但尚缺乏系统评价。因此，笔者采用Meta分析方法，系统评价中药外敷联合玻璃酸钠与单纯玻璃酸钠治疗KOA的临床疗效差异，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源 计算机检索中国知网、维普、万方和PubMed等数据库，检索时间从建库到2016年

6月1日。

1.2 文献检索策略 以“膝骨关节炎”“膝骨性关节炎”“膝关节骨性关节炎”和“玻璃酸钠”“透明质酸钠”及“外敷”为关键词检索中国知网、维普、万方等数据库；以“knee osteoarthritis”“sodium hyaluronate and external application”为关键词检索PubMed数据库。

1.3 纳入标准 ①已在国内外公开发表的临床随机对照试验，是否盲法不受限制；②根据临床诊断标准明确诊断为KOA；③治疗组采用中药外敷联合玻璃酸钠治疗，对照组单独玻璃酸钠治疗；④临床疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》中关于KOA的临床疗效评定或类似标准或依据Lysholm膝关节功能评分。

1.4 排除标准 ①临床诊断或疗效评价标准不明确；②治疗组或对照组采用其他治疗方法；③回顾性、重复性研究。

1.5 资料提取和质量评价 由2位研究者独立提取被研究文献的相关资料，进行质量评价，如果出现数据不统一，通过讨论或第3位研究者协助解决，最后完成文献的评价。所有纳入研究的文献采用Jadad评分量表[7]，包括随机分组方法（共2分，描述为随机得1分，有正确的随机方法得1分）、盲法运用（共2分，描述为双盲得1分，有正确的双盲方法得1分）、随访情况（共1分，描述退出或失访情况得1分）3个方面进行评价，共5分，0～

2分為低质量文献，3～5分为高质量文献。

1.6 疗效指标 疗效等级（参照《中药新药临床研究指导原则》、Lysholm膝关节功能评分等级和自拟疗效等级评价），膝关节功能活动度，

Lysholm膝关节功能评分及不良反应。

1.7 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。连续变量采用标准化均差法（SMD）及其95%可行区间（CI）表示，二分类变量采用比值比（OR）或者相对危险度（RR）及其95%CI表示。各研究间进行异质性检验，当P ≥ 0.1，I 2 < 50%时可以认为异质性较低，采用固定效应模型，反之当存在明显异质性时，采用随机效应模型，并采用亚组分析或敏感性分析检测异质性来源。绘制漏斗图描述发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果及特征 共检索出相关文献345篇，通过EndNote软件自动排除重复性文献，阅读标题及摘要，最后阅读全文后，共纳入12篇文献[8-19]进行研究，全部为中文文献，共涉及1028例患者，其中治疗组531例，对照组497例。见表1。

2.2 Meta分析

2.2.1 总有效率比较 12篇文献中共有10篇文

献[10-19]对临床疗效进行统计，异质性结果显示，χ2 = 9.50，P = 0.39，I 2 = 5%，异质性较低，采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组总有效率优于对照组，差异有统计学意义（Z = 6.92，P < 0.01，RR = 1.19，95%CI = [1.13，1.24]）。见图1。

2.2.2 膝关节活动度比较 共2篇文献[8-9]对膝关节活动度进行统计，异质性结果显示，χ2 = 0.20，P = 0.65，I 2 = 0%，异质性较低，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，治疗组相对于对照组能明显提高膝关节活动度，差异有统计学意义（Z = 3.53，P < 0.01，SMD = 0.74，95%CI = [0.33，1.16]）。见图2。

2.2.3 Lysholm膝关节功能评分比较 共4篇文

献[8-10，12]对Lysholm膝关节功能评分进行统计，异质性结果显示，χ2 = 5.24，P = 0.15，I 2 = 43%，异质性较低，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，治疗组相对于对照组能提高Lysholm膝关节功能评分，改善膝关节功能，差异有统计学意义

（Z = 10.66，P < 0.01，SMD = 1.29，95%CI = [1.05，1.53]），见图3。

2.2.4 不良反应 共7篇文献[8，11-12，14，16-17，19]提到不良反应，其中3篇文献[11，12，16]出现不良反应；其余5篇文献未提及不良反应。异质性结果显示，χ2 = 0.34，P = 0.85，I 2 = 0%，异质性较低，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，2组不良反应比较，差异无统计学意义（Z = 0.08，P = 0.94，RR = 1.03，

95%CI = [0.53，1.99]）。见图4。

2.2.5 漏斗图分析 以合并后效应量值RR为X轴，

以RR对数值的标准误为Y轴，绘制漏斗图，结果显示，漏斗图散点的分布不完全呈对称性，其中有一个点明显偏离漏斗之外，说明存在一定的发表偏倚。见图5。

3 讨 论

3.1 结果分析 本研究共纳入12篇文献，包括1028例患者，Meta分析结果显示，中药外敷联合玻璃酸钠治疗KOA在提高总有效率、改善患者膝关节活动度及膝关节功能方面均优于单纯关节腔内注射玻璃酸钠治疗。其中3篇文献提及随访，中药外敷联合玻璃酸钠远期疗效优于单纯玻璃酸钠治疗。关节腔内注射玻璃酸钠能营养软骨，润滑关节，减少关节内的摩擦，缓冲关节应力，减轻炎症反应，缓解关节疼痛、活动受限等症状。中药外敷能起到温经散寒、活血化瘀的作用。与玻璃酸钠合用，一方面中药能够温筋通脉改善膝关节周围的血液循环，另一方面可以促进玻璃酸钠在膝关节内的分布，达到协同作用。

3.2 文献质量分析 纳入分析的12篇文献Jadad评分均 < 3分，属于低质量研究，主要表现在如下几个方面。①未能正确运用随机方法：12篇文献中有1篇使用分层随机分组，1篇按就诊顺序随机分组，1篇使用抽签法进行分组，其他仅提到随机。②未运用盲法：12篇文献均未使用盲法。③随访、失访情况缺失：12篇文献仅3篇文献提到随访，其余均未描述随访、失访情况。文献质量的低下，直接影响其结果的可信性，也可能是产生发表偏倚的因素。

3.3 异质性分析 ①纳入文献临床诊断标准不统一，所有文献中共采用了3种不同的诊断标准；

②中药使用有差别，治疗组所使用的外敷中药成分有差别，有中药复方制品，有单纯中药粉末调和蜂蜜、凡士林或醋外敷，外敷时间效应不统一，中药外敷使用方法的不一致，这些都可能产生异质性；③疗效评价不统一，所有文献共采用了4种疗效评定标准；④盲法的运用和分配隐藏不同，所有文献均未使用盲法。这些都是产生异质性的主要来源。

3.4 展 望 KOA临床治疗方法多种多样，近年来关节腔内注射玻璃酸钠能有效缓解膝关节肿胀、疼痛、活动受限等症状。两者联合使用更能发挥中西医各自的特点。本文Meta分析研究结果表明，中药外敷联合玻璃酸钠治疗KOA临床疗效肯定，但是文献质量不高。建议在今后的试验研究中尽量采用随机、双盲、安慰剂对照，明确具体的随机、双盲方法，采用统一认可的诊断及疗效评定标准，以提高文献质量，为临床治疗提供更可靠的依据。

4 参考文献

[1] 中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南（2007版）[J].

中华骨科杂志，2007，27（10）：793-796.

[2] 刘淑刚，王金榜.现代中醫对膝骨关节炎的认识[J].现代中西医结合杂志，2013，13（22）：1473-1475.

[3] 陆艳红，石晓兵.膝骨关节炎国内外流行病学研究现状及进展[J].中国中医骨伤科杂志，2012，20（6）：81-84.

[4] 路明珠，陆文铨，伊佳，等.不同分子量构成的玻璃酸钠对骨关节炎治疗作用的实验研究[J].药学实践杂志，2010，28（1）：19-22.

[5] 刘湘源，管剑龙.骨关节炎[M].北京：中国医药科技出版社，2000：343.

[6] 林松青，姚志城，彭力平，等.通痹散外敷治疗膝关节骨性关节炎（寒湿痹阻证）的临床研究[J].现代中西医结合杂志，2013，22（5）：464-466.

[7] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[8] 刘永裕，陈国涛，冯宗权，等.玻璃酸钠关节腔内注射联合伤柏膏外敷对膝骨性关节炎的临床疗效分

析[J].广州中医药大学学报，2014，31（1）：11-14，19.

[9] 杨忠良.玻璃酸钠关节腔内注射联合中药外敷治疗膝骨性关节炎临床观察[J].中国卫生标准管理，2015，6（9）：117-118.

[10] 李卫宁，刘向前，卢敏，等.复方温通散外敷加关节腔内注射透明质酸钠治疗膝关节骨关节炎临床观

察[J].湖南中医学院学报，2004，24（1）：50-51.

[11] 郭庆华，卢向东，李平，等.奇正消痛贴膏与透明质酸钠合用治疗膝骨关节炎116例疗效观察[J].中国药物与临床，2010，10（9）：1035-1037.

[12] 许鹏，郭雄，靳卫章，等.透明质酸钠关节内注射配合三花膏外敷治疗膝骨性关节炎的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2005，25（7）：620-622.

[13] 王想福，石瑞芳，武纪玲，等.玻璃酸钠单独使用与联合解毒消瘀膏治疗膝骨性关节炎疗效观察[J].西部中医药，2015，28（3）：118-120.

[14] 邢士新，郝高庭，任锡禄，等.中药封包加玻璃酸钠关节腔内注射治疗膝骨性关节炎60例疗效观察[J].世界中西医结合杂志，2014，9（9）：975-977.

[15] 尤从新，柳海平，齐兵献，等.中药外敷配合注射透明质酸钠治疗膝骨性关节炎疗效观察[J].中国医学创新，2013，34（10）：10-12.

[16] 钱列民.中药外敷治疗膝关节骨性关节炎[J].中华医院感染学杂志，2011，21（12）：2494-2495.

[17] 张桂友，王松，朱先坤.玻璃酸钠注射配合三色敷药治疗膝关节骨性关节炎的临床研究[J].陕西中医学院学报，2015，38（1）：49-51，56.

[18] 吴向东，徐振辉，张树明.关节腔内注射配合外用药物治疗早中期膝关节骨性关节炎[J].河北医药，2010，32（24）：3508-3509.

[19] 马艳.中西医结合治疗老年膝关节骨性关节炎的临床研究[J].中国实用医药，2012，27（26）：327-328.

收稿日期：2016-08-29；修回日期：2016-12-15