帕金森病早期临床表现及影像学诊断研究进展

安文瑞++++++贺娟++++++丛日博++++++赵学良

[摘要] 帕金森病（PD）是以黑质多巴胺神经元变性、缺失及路易小体的形成为主要病理特点的一种中枢神经系统变性疾病。PD在中老年人发病率较高，且病程长，严重影响患者的生活质量。PD早期临床表现多样，起病隐匿，容易误诊漏诊。随着医学技术的进步，通过早期识别PD的临床表现以及早期影像学改变，从而提高对PD的早期诊断，具有重要意义。

[关键词] 帕金森病；早期临床表现；早期影像学改变；早期诊断

[中图分类号] R742.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（b）-0035-04

[Abstract] Parkinson disease （PD） is a degenerative disease of the central nervous system. Its main pathological feature is the degeneration and loss of dopaminergic neurons in substantianigra and the formation of Louis's bodies. The incidence of PD is higher in the middle and old aged people， which has a long course of disease and seriously affects the quality of life in patients. The early clinical manifestations of PD are diverse， the onset is insidious， and easy to misdiagnosis and missed diagnosis. With the progress of medical technology， it is of great significance to improve the early diagnosis of PD by identifying the clinical manifestations and early imaging changes.

[Key words] Parkinson disease； Early clinical manifestation； Early imaging change； Early diagnosis

帕金森病（Parkinson disease，PD）又称震颤麻痹，是一种以多巴胺能神经元选择性丢失为特征的中枢神经系统变性疾病[1]。黑质多巴胺（dopamine，DA）神经元变性、缺失及路易小体（Lewy小体）的形成是其主要的病理特点。PD在中老年人发病率较高，且病程长、致残率高，严重影响患者的生活质量。PD早期临床表现多样，起病隐匿，容易误诊漏诊。随着医学技术的进步及PD的研究，通过早期识别PD的临床表现以及早期影像学改变，从而提高对PD的早期诊断具有重要意义，现对此做一综述。

1 早期PD临床表现

PD患者早期临床表现多种多样，起病隐匿，症状间歇出现且进展较慢，其症状及体征尚不够诊断标准[2]，故早期诊断较困难。有资料显示，确诊PD平均需要时间约2.5年[3]，由于临床表现的不典型，人们普遍缺乏PD的防治知识，就诊率较低。早期临床症状可表现为最具致残性的非运动症状[4]，也可有运动症状。

1.1 非运动系统症状

1.1.1 嗅觉障碍 1975年由Ansari和Johnson根据经验首先提出，大约90%的PD患者有嗅觉障碍，这是一个非常重要的亚临床症状，是出现运动症状前的标志[5]。Tissingh等[6]研究表明，嗅觉测量是PD早期诊断的重要检测方法。嗅觉功能测定结果显示，PD患者早期即可存在嗅觉功能的降低，可较正常人下降约66%。因此，嗅觉障碍可能是PD的临床前表现。PD患者发生痴呆的早期危险因素可能是嗅觉障碍。

1.1.2 睡眠障礙 包括不自主瞌睡、快动眼睡眠障碍及日间睡眠过多。有快速动眼睡眠行为障碍的PD患者约占27%[7]。有数据表明，有40%患者在运动症状发生前可出现快动眼睡眠障碍[8]。有研究报道，PD患者发病前出现快速眼球运动睡眠期行为障碍的发生率可达50%～75%[9]。

1.1.3 抑郁 抑郁可出现在PD的任何阶段，疾病的初期和晚期为两个发病高峰。流行病学调查结果显示，10%～30%的PD患者有抑郁症。抑郁症状可影响40%～50%的PD患者且较运动症状出现更早。一般PD患者合并轻到中度的抑郁，早期可以出现主动性的下降及自我尊重能力的减退，其合并自杀倾向的概率低[10]。

1.1.4 自主神经功能障碍 包括胃肠道功能及泌尿生殖系统调节等障碍，是PD中最先认识的非运动系统症状，表现多样，严重程度因人而异，可先于或伴随PD而出现[11]。已经证实，PD症状出现20年前即可有便秘等一些非运动症状[12]。

1.2 运动症状

1.2.1 间歇性震颤 PD早期震颤一般在静止或者紧张时易出现，频率为4～6 次/s的手足间歇、非持续性震颤。需与特发性震颤（essentialtremor，ET）、甲状腺功能亢进、抗精神病药不良反应、慢性酒精中毒、动脉硬化、脑炎等疾病引起的震颤进行鉴别。

1.2.2 肌强直 早期主要表现为动作笨拙，肢体僵硬，写字速度减慢、不规则或越写越小，头颈肩腰部疼痛等不典型症状。PD初期最常出现的是肩部疼痛，常被误诊为滑囊炎、关节炎或回旋肌群的损伤[13]。德国神经病学职业协会发布公告，伴有痛感的单侧肢体肌肉紧绷等不典型症状常出现于PD的早期，若多种症状同时出现应即刻于医院就诊。

1.2.3 运动迟缓 运动、日常活动减慢和反应时间延长等变化是PD最初的表现，主要为使用餐具、系纽扣等精细运动的减慢，其他表现包括“面具脸”、讲话减慢、语调变低、流涎、吞咽困难等。可以观察PD患者执行如手部旋前旋后动作等重复、快速、交替动作和足跟轻叩动作的运动速度和幅度，即可识别患者的运动迟缓症状。

1.2.4 姿势步态异常 姿势步态异常是由姿势反射消失、平衡功能减退引起，表现为头、上臂、肘、腕、膝、髋等肢体运动障碍引起姿势步态不稳等一系列表现。这一症状是病情进展的重要标志。在疾病早期，患者行走时可表现为患侧的上肢自动摆臂动作减少、下肢拖拽等。

2 影像学诊断

既往PD诊断主要依赖临床表现，误诊率高。近年发现，出现典型的临床症状之前的PD患者即可有某些影像学异常的改变[14]。影像学技术是一项客观诊断指标，有助于提高PD诊断准确率。

2.1 磁共振成像技术

黑质多巴胺能神经元的变性、坏死是PD最主要的病理改变。有研究表明，在PD的早期黑质致密部的神经元就会受到影响，PD患者运动症状出现前，有60%～80%黑质致密部的多巴胺能神经元已经脱失[15]。磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是根据人体各组织不同的磁化率而产生图像对比的检查，它利用局部相位差异可显示脑铁的分布。铁蛋白是顺磁性物质，在相位图上呈低信号改变。近期研究显示，PD患者脑内铁的代谢出现紊乱[16]，引起脑内某些核团异常铁沉积，这成为PD患者做SWI检查的理论基础。有报道显示，高分辨率对铁敏感的7.0 T-MR磁敏感成像核磁共振在正常人的黑质背外侧部发现被称为“Nigrosome-1”的高信号区，但在PD患者却不存在[17]。以后又有研究表明，使用3.0T核磁共振的SWI也可以发现这种影像结构上的差异，并称之为“燕尾征”[18]，并且3.0T-MRI磁敏感成像上的“燕尾征”可以作为一种评定黑质变性的指标[19]，这有助于对PD的早期诊断。

定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是近年一项比较新的MRI成像技术，能够用于定量测量组织磁化特性，通过计算物体本身固有的磁化率值，从而准确地反映组织内铁的含量。有研究报道，利用QSM测定磁敏感值可发现早期PD双侧黑质脑铁含量升高，提示QSM在早期PD的诊断方面可能有重要的应用价值[20]。

磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）在PD患者中能以较高的敏感性、特异性来反映活体组织代谢、生化改变的情况，并对脑内N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）等特定的化合物进行定量分析。已知哺乳动物神经系统广泛分布着NAA。有研究报道，同龄健康人群黑质的NAA水平显著高于PD患者。在PD动物模型上已经证实，纹状体和黑质致密部的NAA下降程度与多巴胺能神经元缺失程度呈正相关[21]。由于PD双侧基底节NAA/Cr显著减低，故提示基底节DA神经元变性缺失[22-23]。另一项研究也表明，MRS显示多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）的质子密度增高，敏感性为83%，特异性为100%，这可有效鉴别PD与MSA[24-30]。

随着更多功能核磁技术的发展，有效提高了诊断PD的敏感性及特异性，为PD的早期诊断提供了影像学依据。

2.2 正电子发射计算机断层成像和单光子发射计算机断层成像

正电子发射计算机断层成像（positron emission tom？鄄ography，PET/CT）和单光子发射计算机断层成像（single-photon emission computed tomography/CT，SPECT/CT）主要通过放射性核素标记示踪剂在体内的分布特点选择性地显示脑内代谢、受体和神经递质等图像改变，其显像优点在于敏感性高，能早期并有效反映PD患者体内多巴胺能神经元功能的情况，为PD早期、亚临床期的诊断提供临床依据。

目前，在PD诊断领域中，应用PET/CT显像一般分为两类：一类为能够客观反映多巴胺能神经元缺失程度的多巴胺能顯像，如DA受体显像、神经递质功能显像、突触前膜多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）显像；另一类为非多巴胺能显像。葡萄糖代谢显像是非多巴胺能显像最具代表性的一种显像技术，常用示踪剂为18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）。在PD期，葡萄糖代谢活性即可出现变化，并随着疾病呈非线性变化。蔡增林等[31]通过比较18例Hoehn-Yahr分级Ⅰ～Ⅱ级早期PD患者和20例与PD组年龄匹配对照者的18F-FDG PET/CT影像学特征发现，处于亚临床期的PD患者，其纹状体功能的改变能够较早在PET显像中呈现，从而提高早期诊断PD的准确性。PD者的尾状核与壳核团的代谢情况在18F-FDG PET/CT显像中呈现出不对称性减低改变，纹状体功能可通过对脑部感兴趣区的半定量分析方法来反映，这有助于临床上早期诊断PD，并能客观地评估病情和病程。

突触前膜多巴胺转运体是目前认为最敏感的PD标志物，可用来评价多巴胺能神经纤维末梢（纹状体突触）的功能状态[32]。由于PD患者DAT变化的敏感性高于DA，且DAT水平在PD患者早期就已降低，因此DAT检查多巴胺能神经功能能够成为早期、亚临床期诊断PD的较为敏感的临床指标[33]。有研究表明，DA能神经元丧失在PD临床症状出现前4～6年即可出现，早期PD患者尾状核，前、后壳核DA能神经元丧失的程度可通过99Tcm-2β-[N，N'-双（2-巯乙基）乙撑二胺基]甲基，3β-（4-氯苯基）托烷（99Tcm-TRODAT-1）SPECT/CT显像中DAT的变化和减少来反映，进而早期诊断PD，其特异性为92%，灵敏度为79%，能够有效鉴别早期PD和ET。ET患者双侧的纹状体浓集99Tcm-TRODAT-1程度良好，形态大致正常，PD患者则明显减少[34]。

应用SPECT/CT、PET/CT对设备和技术要求高，只能在大医院开展，且注射示踪剂因含有放射性物质，对患者存在辐射等危险，所以限制其使用。

2.3 经颅超声显像

黑质区超声显像（substantia nigra area transcranial sonography，SN-TCS）是一项安全、有效、便捷且无创的诊断方法。多中心纵向研究[35]结果显示，SN高回声的老年人患PD的相对危险度是SN正常回声的17.3倍，提示SN高回声可作为PD的早期预警指标。经颅超声显像（transcranial sonography，TCS）曾被欧洲神经病学联盟等组织推荐用于PD早期诊断及高危人群监测[28]。但近期的一些研究因其较低的阴性预测率及中等强度的敏感性、特异性，认为TCS并不能作为早期PD的诊断工具，但TCS较DAT更方便快捷、无创、价格低廉，可作为PD早期的一个筛查工具[29]。

3 结语

现阶段，PD的早期诊断及鉴别诊断对神经内科医生依旧充满挑战。有相当数量的间接证据表明，在PD发生前可出现无症状期或有一个较长期的临床前期，使用Selegiline能够延迟对左旋多巴治疗的需求，延缓疾病进展。PD的早期诊断关键在于确定PD临床前期的存在及出现时机[2]。如上所述，可通过PD不典型的早期临床表现及早期影像学改变或早期神经系统预防性治疗来辨别PD，并定期随访观察，从而减少PD对人们生活等各方面的影响，提高生活质量。

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