抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎研究进展

李 爽，王多姿，郭富强，△

(1.西南医科大学研究生学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

△通讯作者

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎研究进展

李 爽1，王多姿2，郭富强1，2△

(1.西南医科大学研究生学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎(抗NMDA受体脑炎)是一种自身免疫介导性脑炎，病程呈多阶段进展，临床表现为急性或亚急性起病，以近记忆缺损、自主神经功能障碍、精神行为异常及癫痫发作为特点。抗NMDA受体脑炎病因不明确，大多有不典型的临床症状，漏诊误诊率高，诊断上需要检测血清和脑脊液抗NMDAR抗体，治疗上以尽早免疫治疗、合并肿瘤手术切除、支持治疗，ICU监护等，预后大多数良好，疾病可能复发，需要长期随访。

抗NMDA受体脑炎；NMDAR；抗NMDAR抗体

抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎是一种突触性自身免疫性疾病，自身抗体结合脑内NMDAR，引起突触改变。是主要累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构的炎性疾病。临床表现以急性或亚急性起病，以近记忆缺损、自主神经功能障碍、精神行为异常及癫痫发作为特点，病情可进一步发展出现昏迷、中枢性呼吸衰竭等。该病可治愈，但仍可复发，又称为新型边缘性脑炎。2007年Dalman[1]在此类患者体内发现抗海马和前额神经元胞膜表达的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体，第一次提出了抗NMDA受体脑炎的诊断。文献[2]还报道过AMPAR抗体、GABA(B)R抗体、GAD65抗体、VGKC抗体等引起的边缘性脑炎。中国在2010年由北京友谊医院刘美云等[3]首次报道此病。

1 流行病学

美国加利福利亚脑炎研究项目报道指出抗NMDA受体脑炎是在患病年龄不大于30岁的脑炎中更常见的疾病[4]。英国一个前瞻性多中心研究发现NMDAR脑炎是除不明原因脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)相关性脑炎、结核分枝杆菌脑炎、水痘带状疱疹病毒性脑炎、急性播散性脑脊髓炎后第六位常见脑炎[5]。但此病常合并肿瘤，其育龄期女性以畸胎瘤(占55%～90%)最常见[6，7]。文献报道还有合并其他肿瘤如纵隔肿瘤、肺癌、性索间质瘤、神经母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、胰腺癌等，儿童(12岁以下)和成年男性患病常不伴肿瘤，男性合并肿瘤多为睾丸畸胎瘤和小细胞肺癌。该病合并肿瘤的患者患病与年龄、性别、种族有关[5，8]。

2 病因和发病机制

目前抗NMDA受体脑炎病因不太明确。抗NMDA受体脑炎是一种免疫介导的疾病，该疾病女性常合并畸胎瘤，研究发现畸胎瘤可以触发NMDARs，引起免疫反应。最近研究发现HSV也可以触发NMDARs，引起抗NMDA受体脑炎。NMDA受体主要由NR1和NR2亚单位组成功能二聚体，NR1亚单位结合甘氨酸和NR结合谷氨酸，两者结合形成的受体亚基有独特的药理学作用、定位以及作细胞内信使的作用。IgG自身抗体识别靶抗原NR1亚基起主要致病作用。NMDA受体有离子通道作用、兴奋突触传递以及神经元毒性反应和可塑性作用。抗NMDA受体脑炎是由NMDAR自身抗体介导在神经元表面的表达减少引起，进一步说是由于自身抗体导致NMDAR水平降低而不是直接的抗体阻断；抗NMDAR抗体诱导突触性NMDARs可逆的内化引起各种临床表现，而NMDARs内化是通过抗体绑定、限制和交联受体，以及细胞表面减少的NMDARs与抗体效价。同时NMDAR抗体可导致抑制性突触数目减少以兴奋海马神经元，突触性NMDAR含量减少也导致突触可塑性的减弱。NMDARs过度活跃引起的兴奋性中毒可能是癫痫的发病机制[8～10]。

3 临床表现

3.1 发病年龄 任何年龄均可发病，37%～40%是儿童，成年人中女性发病率70%～80%，明显高于男性[8]。该病具有前驱症状，一般5天至2周，主要表现以病毒性感冒症状为主，如头晕、头痛、发热、乏力等。

3.2 临床表现 该病临床主要症状呈多阶段发展，进行性症状加重。前驱症状后出现精神行为异常，如烦躁、睡眠障碍、视幻觉、妄想等。Kayser等[8]调查研究约600个抗NMDA受体脑炎病例发现有少数患者在初次发病和复发时以精神症状作为唯一临床表现。随后可出现神经症状，言语障碍，认知障碍，记忆缺失，自主神经功能障碍，激惹，运动障碍，行为古怪，再进一步发展可出现昏迷，声音疼痛等刺激无反应状态，癫痫(包括全面强直-阵挛发作、复杂部分性发作、继发性发作、局灶性发作、癫痫持续状态等)，其中约3/4儿童患者有痫样发作，成年男性初始常以癫痫发作，如果病情进一步加重，引起中枢性通气不足即呼吸衰竭，则需要呼吸机辅助呼吸，以及影响生命体征的并发症，此时患者需要进入ICU监护治疗。一项100例抗NMDA受体脑炎病例研究显示，66%患者通气不足需要气管插管，时长8～40周，平均8周；但儿童患者很少表现中枢性通气不足[10～13]。有学者[9]将抗NMDA受体脑炎临床表现分为五期，依次是前驱期、精神病期、无反应期、不随意运动期和恢复期，虽然文章说明分期没有明确界限，但笔者仍认为分期方法待商榷，因为就目前文献报道此病呈多样，多阶段发展，儿童和成年临床表现明显不同。

3.3 并发症 该疾病并发症如心脏停博，在癫痫患者中发生率0.27%；心律失常(心动过速和心动过缓)，在抗NMDA受体脑炎中常见，估计100个抗NMDA受体脑炎患者中有37个患者有心律失常[14]；血压调节异常等。

4 辅助检查

4.1 脑电图 没有特异性的脑电图表现。脑电图可以正常，也可能出现不同类型的慢波，包括弥漫性δ波、非特异性慢波、间歇性无痫样放电的慢波；癫痫样放电包括非惊厥性癫痫持续状态(和癫痫临床症状不相符的脑电图)；异常δ刷被认为是抗NMDA受体脑炎的特征性表现[13，15，16]。

4.2 影像学检查 头颅CT和MRI没有特异性表现。CT和MRI可无异常表现，头颅MRI可表现为脑萎缩、非特异性脑白质异常、左顶枕叶内侧低灌注肿胀以及皮层、皮层下、脑干、基底节、小脑可见极少的增强异常信号等[2，10，17]。

4.3 血清学和脑脊液检查 ①患者血清学检查一般无特异性。脑脊液常规中细胞数一般轻或中度增多，以淋巴细胞增多为主；蛋白质可轻度增高，氯和糖一般正常；②脑脊液(CSF)和血清学病原学检查HSV、巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒(RV)、人类疱疹病毒(EBV)等呈阴性；③CSF和血清学寡克隆区带(OB)IgG检测：两者均见IgG OB(+)，提示血脑屏障破坏，常见于中枢感染或者炎性疾病；若血清IgG OB(-)，脑脊液IgG OB(+)，提示中枢系统内异常免疫反应，多见多发性硬化及其他自身免疫病，如副肿瘤综合征；④免疫球蛋白指数：免疫球蛋白指数分析不是一项定性诊断的项目，仅提示患者鞘内有免疫球蛋白分泌变化，主要支持神经系统免疫性疾病诊断，另外在神经系统感染性疾病中IgG指数也可增高。⑤血清学和脑脊液检查到抗NMDA受体抗体阳性，可作为诊断抗NMDA受体脑炎的标准。Gresa-Arribas等[18]认为在抗NMDA受体脑炎的最初诊断测定中必须含有CSF抗体测定，只检测血清的抗体不能做定性诊断；而且测定抗体的实验室方法也影响实验结果和诊断的准确性，建议采用大脑免疫组织化学和流式液相多重蛋白定量技术(CBA)两者的联合技术测定血清和CSF抗体。血清和CSF检测抗NMDA受体抗体可出现三种结果，一种是两者均测出抗NMDA受体抗体，这种情况下即可确诊抗NMDA受体脑炎。第二种结果是血清和CSF两者之一检查出抗NMDA受体抗体，其一是CSF抗体阳性，血清抗体阴性，这种情况可以诊断抗NMDA受体脑炎，因为CSF检查抗NMDA受体抗体的敏感性比血清高，报道指出在250例抗NMDA受体脑炎患者中7%的患者用上述任何检查方法都不能在血清中检查出抗体，而所有抗NMDA受体脑炎患者CSF中都可以检测出抗体；其二是血清抗NMDA受体抗体检查阳性，而CSF抗体检测阴性，这种情况下不能立即诊断抗NMDA受体脑炎，因为血清抗NMDA受体抗体可以出现假阳性结果以及检查方法也可以影响血清抗体的检测结果。第三种结果就是血清和CSF抗NMDA受体抗体检测均呈阴性，实验室检查不支持诊断。值得注意一次CSF不一定能检测出抗体。Mangler等[19]对20例不伴有神经功能症状的卵巢畸胎瘤患者进行抗NMDAR抗体检测，均为阴性，指出此类患者不推荐常规抗NMDAR抗体检测。但是笔者认为此研究样本数量过小，尚不能说明不伴有神经功能症状的卵巢畸胎瘤患者与抗NMDA受体脑炎的关系，在进一步研究中希望能扩大样本数量，进一步研究分析。

5 诊断和鉴别诊断

5.1 诊断 抗NMDA受体脑炎之前没有统一的诊断标准，但根据最新国外文献综述[20]满足以下所有三项标准可诊断为抗NMDA受体脑炎：①快速起病(病程<3个月)，伴有以下6组症状中的4组：异常行为或认知功能障碍；语言功能障碍(言语减少、缄默)；癫痫；运动障碍、异动症或肌强直/异常姿势；意识水平下降；自主神经功能障碍或中枢性通气不足。②至少有以下一项辅助检查异常：异常脑电图(局灶性或弥漫性慢波、痫性放电或δ波)；CSF细胞数增多或出现寡克隆区带；③排除其他可能的病因。明确的抗NMDA受体脑炎：以上6组症状出现一组或多组，并伴有抗GluN1 IgG抗体，排除其他可能的病因即可诊断。

5.2 鉴别诊断

5.2.1 病毒性脑炎 其中最常见的是单纯疱疹病毒性脑炎。该病起病更急，1/4患者有口唇疱疹史，常有发热、癫痫、精神神经症状、不自主运动、意识障碍等临床表现。病毒性脑炎患者未见自主神经功能失调，而抗NMDA受体脑炎患者常见。影像学表现有头部MRI在T1W可见额叶、颞叶等部位低信号，T2W见高密度异常信号。其CSF白细胞增多数高于抗NMDA受体脑炎，CSF中HSV抗体检测阳性，抗病毒治疗有效。

5.2.2 精神分裂症 抗NMDA受体脑炎部分患者可因精神行为异常为首发或唯一症状[21]需要鉴别。精神分裂症一般有家族病史，主要以精神行为异常，如环境、妄想、人格改变、认知障碍等为临床表现，一般不出现运动障碍、昏迷、中枢性通气不足等，治疗上以抗精神类药物治疗有效可鉴别。

5.2.3 NMDA受体拮抗剂药物中毒 氯胺酮、苯环己哌啶、右美沙芬等NMDA受体拮抗剂药物中毒时表现出精神症状、癫痫、高热与抗NMDA受体脑炎临床症状相似，在长时间使用此类药物时要警惕[22]。

5.2.4 急性播散性脑脊髓膜炎(ADEM) 多见于儿童和青壮年，可有前驱症状，常见有皮疹2～4 d突然出现高热、痫样发作，精神异常、意识障碍、肢体偏瘫、感觉障碍等临床症状，抗NMDA受体脑炎一般没有视力丧失、脑神经麻痹、锥体征阳性，而ADEM一般无运动障碍。而两者疾病在治疗上相似[2，5]。

6 治疗和预后

6.1 治疗 抗NMDA受体脑炎治疗主要依靠病因，应积极寻找相关病因，尽可能针对病因治疗。包括尽早接受免疫治疗，肿瘤切除、支持治疗、重症监护、康复锻炼、物理治疗以及预防继发性感染并对症治疗。①一线治疗：以血浆置换，静脉输注丙种球蛋白、大剂量类固醇激素为一线治疗方案，大部分患者对一线药物治疗有良好反应，合并肿瘤患者切除肿瘤可以提高疗效和缩短疗程，通常合并肿瘤患者切除肿瘤后对一线药物治疗良好。②二线治疗：当抗NMDA受体脑炎患者对一线药物治疗无明显反应时，可考虑二线药物治疗，包括利妥昔单抗(可按375 mg/m2体表面积计算用量)、环磷酰胺(成人常用500～1000 mg/m2)等[5，23，24]。Panzer等[25]报道一项472例抗NMDA受体脑炎患者中47%对一线治疗无反应，其中超过50%的患者接受二线治疗，在此中78%的二线治疗患者2年随访的临床mRS评分达0～2分。其他治疗：Liba等[26]报道1例8岁确诊患儿接受一、二线免疫抑制治疗没有疗效，采用静脉注射阿伦单抗和鞘内甲氨蝶呤联合的免疫治疗症状取得明显改善；虽然这只是1例病例报道，但可以提示临床医师在临床工作治疗难治型抗NMDA受体脑炎患者提供药物选择。Hole等[27]报道1例9岁未合并肿瘤的美国黑人女孩在发病后两年确诊抗NMDAR脑炎才实行免疫治疗，临床症状也得到改善，说明患者晚期免疫治疗依然有效。

6.2 预后 抗NMDA受体脑炎虽然一般症状较重，但经合理治疗预后比其他类型副肿瘤性脑炎好。好的预后因素包括不需要ICU监护治疗，早期免疫治疗，早期肿瘤切除等。Gresa-Arribas等[18]研究认为在抗NMDA受体脑炎的脑脊液抗体滴度在前四个月越早降低提示预后越好；高抗体滴度与预后不好或合并畸胎瘤有关；脑脊液抗体滴度的改变比血清抗体滴度的改变与疾病临床症状复发相关性好，因此临床上若用血清抗体滴度评估抗NMDA受体脑炎的预后是不准确的，因为血浆置换、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)等治疗方法可以是血清抗体滴度下降，而对CSF抗体滴度影响小，临床康复后患者血清或CSF抗体仍可呈阳性，就目前研究尚未清楚抗NMDNA受体脑炎患者血清和CSF抗体滴度大小与疾病预后或复发关系程度，这应该是今后需要进一步研究的课题。所以评估抗NMDA受体脑炎预后如果不能获得定期的CSF抗体滴度检测结果，那么脑炎的临床决策更多需要依靠结合临床评估，而不单纯依靠血清抗体滴度值或者是随机的血清或CSF患者抗体滴度值测试结果。

综上所述，抗NMDA受体脑炎是一种临床症状进行性发展、临床症状重、可治疗可复发的疾病。患者常既往身体健康，无特殊病史，最早发现于畸胎瘤的年轻女性，该病合并肿瘤与患者性别、年龄有关。其主要临床表现以近记忆缺损、精神行为异常、自主神经功能障碍、及癫痫发作特点，病情可进一步发展出现昏迷、中枢性呼吸衰竭。诊断需要检查到CSF和血清中NMDAR抗体阳性，应该尽早实施免疫治疗(IVIG、激素、利妥昔单抗)，排查肿瘤，发现肿瘤尽早手术切除，长时间随访治疗，预后一般较好。

[1] Sansing LH，Tüzün E，Ko MW，et al.A patient with encephalitis associated with NMDA receptor antibodies[J].Nature Clinical Practice Neurology，2007，3(5)：291-296.

[2] 吕传真，周良铺.实用神经病学[M].第4版.上海：上海科学技术出版社，2013：588，727.

[3] 刘美云，谢琰臣，李继梅.抗NMDA受体脑炎[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2010，17(6)：401.

[4] Gable MS，Sheriff H，Dalmau J，et al.The frequency of autoimmune N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project[J].Clinical Infectious Diseases，2012，54(7)：899-904.

[5] Sue H，Marisa KG，Mark S.Recognition and treatment of anti-N-Methyl-d-Aspartate receptor encephalitis [J].Clinical Pediatric Emergency Medicine，2015，1 (16)：3-10.

[6] Dalmau J，Gleichman AJ，Hughes EG，et al.Anti-NMDA-receptor encephalitis：case series and analysis of the effects of antibodies[J].The Lancet Neurology，2008，7(12)：1091-1098.

[7] Day GS，Munoz DG.Fanning the flames in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J].International Journal of Gynecological Pathology，2015，34(4)：401-402.

[8] Kayser MS，Dalmau J.Anti-NMDA receptor encephalitis，autoimmunity，and psychosis[J].Schizophrenia Research，2014，176(1)：36-40.

[9] 刘娟丽，王莉.抗NMDA受体脑炎新进展[J].中风与神经疾病杂志，2012，29(2)：190-192.

[10]Titulaer M.Anti-NMDA receptor encephalitis：There and Back Again[J].The Lancet Neurology，2013，12(4)：337.

[11]Day GS，High SM，Cot B，et al.Anti-NMDA-receptor encephalitis：case report and literature review of an under-recognized condition[J].Journal of General Internal Medicine，2011，26(7)：811-816.

[12]Lee M，Lawn N，Prentice D，et al.Anti-NMDA receptor encephalitis associated with ictal asystole[J].Journal of Clinical Neuroscience，2011，18(12)：1716-1718.

[13]Cooray GK，Sengupta B，Douglas P，et al.Characterising seizures in anti-NMDA-receptor encephalitis with dynamic causal modelling[J].NeuroImage，2015，118：508-519.

[14]Lee M，Lawn N，Prentice D，et al.Anti-NMDA receptor encephalitis associated with ictal asystole[J].Journal of Clinical Neuroscience，2011，18(12)：1716-1718.

[15]Cuende E，Ruiz L.Anti-NMDA receptor encephalitis in a patient with rheumatoid arthritis[J].The Journal of rheumatology，2015，42(1)：140.

[16]Goldberg EM，Taub KS，Kessler SK，et al.Anti-NMDA receptor encephalitis presenting with focal non-convulsive status epilepticus in a child[J].Neuropediatrics，2011，42(5)：188-190.

[17]钟水生，谭盛.抗-N-甲基-天冬氨酸受体脑炎临床分析[J].广东医学 2015，26(7)：1102-1104.

[18]Gresa-Arribas N，Titulaer MJ，Torrents A，et al.Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis：a retrospective study[J].The Lancet Neurology，2014，13(2)：167-177.

[19]Mangler M，De Perez IT，Teegen B，et al.Seroprevalence of anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibodies in women with ovarian teratoma[J].Journal of neurology，2013，260(11)：2831-2835.

[20]Graus F，Titulaer MJ，Balu R，et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].The Lancet Neurology，2016，15(4)：391-404.

[21]Kayser MS，Titulaer MJ，Gresa-Arribas N，et al.Frequency and characteristics of isolated psychiatric episodes in anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis[J].JAMA Neurology，2013，70(9)：1133-1139.

[22]Pryzbylkowski PG，Dunkman WJ，Liu R，et al.Anti-N-Methyl-D-Aspartate receptor encephalitis and its anesthetic implications[J].Anesthesia and Analgesia，2011，113(5)：1188.

[23]Uchino A，Iizuka T，Urano Y，et al.Pseudo-piano playing motions and nocturnal hypoventilation in anti-NMDA receptor encephalitis：response to prompt tumor removal and immunotherapy[J].Internal Medicine，2011，50(6)：627.

[24]Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hernandez E，et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].The Lancet Neurology，2011，10(1)：63-74.

[25]Panzer JA，Lynch DR.Neuroimmunology：Treatment of anti-NMDA receptor encephalitis-time to be bold[J].Nature Reviews Neurology，2013，9(4)：187-189.

[26]Liba Z，Sebronova V，Komarek V，et al.Prevalence and treatment of anti-NMDA receptor encephalitis[J].The Lancet Neurology，2013，12(5)：424-425.

[27]Hole MK，Lennon VA，Cohen ML，et al.NMDA Receptor Encephalitis：Late Treatment Also Effective[J].Pediatric Neurology，2014，50(1)：115-116.

Research progress of anti N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis

LI Shuang，WANG Duo-zi，GUO Fu-qiang

R742

B

1672-6170(2017)02-0153-05

2016-09-23；

2016-11-24)