Apelin-APJ系统在心脑血管疾病中的研究进展

陈昕 吴丹红

Apelin-APJ系统在心脑血管疾病中的研究进展

陈昕 吴丹红

Apelin受体APJ是加拿大学者O’Dowd等于1993年发现的一种孤儿G蛋白偶联受体(orphan GPCRs,oGPCRs),因其与血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensinl I typel receptor, ATI)有30%～50%的同源性,故取名为血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白(putative receptor protein related to the angiotensinII typel receptor, APJ)[1]。为探寻APJ内源性配体,日本学者Tatemoto于1998年用反向药理学方法,从牛胃组织中分离并提取到一种新的血管活性肽,即Apelin[2]。Apelin-APJ系统广泛分布于心脏、肺、脑、肾脏、胃、肝脏、血管系统、乳腺和脂肪组织等,特别是内皮细胞、脂肪细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞等[2-4],目前许多研究已经表明其与心脑血管功能、胃肠功能、血糖代谢、免疫功能、液体稳态维持等多种功能相关[5-6]。目前对于Apelin-APJ系统与心脑血管疾病间联系的研究尤其受关注,因此,对Apelin-APJ系统的深入研究有望为心脑血管疾病的治疗提供新的方向。

1 Apelin概述

1.1 Apelin分子结构特点 GenBank数据库的研究显示人类Apelin基因位于染色体 Xg25-26.1上,包含3个外显子和2个内含子。研究发现Apelin原前体肽包括77个氨基酸残基,C末端富含碱性氨基酸残基,内含多个潜在的翻译后加工酶切位点,可生成多种Apelin活性多肽片断,如常见的Apelin-36和Apelin-13,Apelin的各亚型之间,生物学活性及组织分布存在显著差异[7]。

1.2 Apelin的体内分布 Apelin的组织分布十分广泛,O’Carroll等[8]在动物实验中证实,Apelin mRNA的广泛表达在大鼠乳腺、心脏、肺、脑、肾脏、等诸多组织中,乳腺组织中表达量最高。Földes[9]应用高效液相色谱法分析显示,在人体的心脏和血浆等组织中存在的Apelin样免疫反应(Apelin-like immunoreactivity, Apelin-LI)主要是大分子量的Apelin原前体肽。后来Kleinz等[6]用免疫细胞化学技术对人体组织标本进行研究发现,Apelin原前体肽广泛分布于心脏、肺、肾等组织的血管内皮细胞以及大血管的内皮细胞,其中部分心内膜细胞也存在Apelin原前体肽。此外,应用免疫细胞化学法研究人体组织中APJ样免疫反应性(APJ-LI)和人脐静脉内皮细胞Apelin-LI的细胞内的具体定位时发现,APJ-LI存在于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和心肌细胞内;而Apelin-LI存在于人脐静脉内皮细胞的内质网、高尔基复合体及分泌小泡内。提示Apelin-APJ系统在人体内有广泛而重要的生物学作用。

2 Apelin-APJ与心血管疾病

2.1 Apelin-APJ与心力衰竭

2.1.1 Apelin-APJ对心力衰竭作用机制研究:Apelin-APJ系统对循环系统有重要的调节作用。应用免疫分析法测得Apelin主要聚集在冠状动脉内皮组织以及心肌组织内,这证明Apelin的分泌是一种重要的心脏旁分泌途径[10]。有研究发现,Apelin对心肌梗死诱发心力衰竭的大鼠有明显正性肌力作用。长期静脉滴注Apelin治疗,可在不应期心肌肥厚的基础上减轻心脏负荷、增加心肌收缩能力[11]。对于Apelin发挥正性肌力作用机制的研究目前仍存在分歧,有研究认为,Apelin 是通过Na+/H+和Na+/Ca2+离子交换泵使心肌细胞Ca2+内流来增加细胞内Ca2+水平[12],或者通过激活三磷酸肌醇受体,促进肌浆网Ca2+的释放,从而增加胞内Ca2+浓度[13],最终对心肌发挥正性肌力作用,也有研究认为,Apelin可以通过增加肌丝对Ca2+的敏感性来对心肌细胞动作电位的分布及心肌细胞收缩起到直接作用[14]。

2.1.2 Apelin-APJ对心力衰竭作用的临床研究:既往有研究检测,在心力衰竭病人中,Apelin-APJ系统活动性会下降,Apelin水平会降低[9,15],但有研究检测健康人血浆Apelin水平为(3.58±0.33) ng/ml,在心力衰竭早期,血浆Apelin水平有上升:纽约心脏学会(NYHA)Ⅰ级时为(4.94±0.85) ng/ml,在NYHAⅡ级时达到峰值,为(6.22±0.63) ng/ml,到重度心力衰竭期,血浆Apelin水平有所下降,NYHA Ⅲ～Ⅳ级时为(4.58±0.62) ng/ml。对于心功能不全的病人,依据射血分数进行类似检测,到疾病后期才出现血浆Apelin下降的结果。这说明在心力衰竭早期,血浆Apelin水平会代偿性增加,而到心力衰竭晚期其水平才会失代偿性降低[14]。这些研究都表明Apelin可能为心力衰竭的诊断及分级提供新的有力依据。

2.2 Apelin-APJ与高血压

2.2.1 Apelin-APJ对高血压作用机制研究:在动物实验研究中,通过对健康大鼠及高血压大鼠腹腔注射Apelin,都证明Apelin有显著的降压作用[16]。但也有动物研究证实,给清醒的绵羊静脉注射Apelin,则出现了Apelin-APJ系统对血压及心率的双向调节效应[17]。此外,Apelin-APJ系统还可以通过调节中枢神经系统调节血压,动物实验中,在大鼠中枢神经系统的室旁核和视上核等区域都发现了Apelin受体[18],对Sprague-Dawley鼠的孤束核及延髓腹外侧髓质注射Apelin,其动脉压、心率、神经活动都显著增加[19]。Apelin-APJ系统这种双重调节作用,有可能是通过内皮介导的血管舒张作用和血管平滑肌介导的血管收缩作用而发挥效应,也可能与APJ在活体内可以对抗血管紧张素Ⅱ升压的作用有关[20]。但其对血压调节的确切效应及其分子机制目前尚无统一定论,需要进一步深入研究。

2.2.2 Apelin-APJ对高血压作用临床研究:一些临床研究证实,高血压人群血浆Apelin水平明显降低,此外,有高血压家族史的健康人群及处于正常血压高值的人群,其血浆Apelin水平也低于正常人群[21-22]。

3 Apelin-APJ与缺血性脑卒中

3.1 Apelin-APJ系统分布广泛,在中枢神经系统的血管内皮中可检测到[2,4,8],缺血性脑卒中是最常见的脑血管疾病,Apelin-APJ系统与缺血性脑卒中关系的联系十分密切,在Apelin家族中,目前对Apelin-13与脑卒中的研究最为深入,Yang等[23]证实Apelin-13通过P13K/Akt及ERK1/2信号通路来改善脑缺血及降低缺血后再灌注危害,同时,Gu等[24]研究发现P13K/Akt通路也是Apelin-36对缺血性脑卒中发挥脑保护作用的信号通路。在局灶性脑缺血动物模型中，Apelin-13可以显著改善缺血再灌注及脑水肿[25],近期有研究表明,Apelin-13在缺血性脑卒中动物实验中,可以通过上调AMPK的磷酸化水平来改善炎症，降低脑细胞死亡，还可以促进血管生成[26]。

这些研究说明Apelin-APJ系统与缺血性脑卒中有密切联系,很可能为缺血性脑卒中的诊断和治疗提供新的方法,但目前针对Apelin-APJ系统与缺血性脑卒中的临床研究较少,需要设计更为严密而系统的试验来进一步深入研究。

4 展望

目前Apelin-APJ信号系统的确切生物学效应及分子机制尚未完全清楚,但随着对其研究的不断深入以及对各心脑血管疾病发病机理认识的不断更新,Apelin-APJ信号系统有望为我们诊断和治疗心力衰竭、高血压、缺血性脑卒中等疾病提供新的方向和思路。

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201900上海市，上海交通大学医学院附属第九人民医院神经内科

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.08.024

2016-10-27)