前列腺小细胞癌1例报道并文献复习

张国庆 郑 辉 张圣明 常 金 张本华

(1.泰山医学院附属医院肿瘤科，山东 泰安 271000； 2.泰山医学院附属医院风湿科，山东 泰安 271000)

前列腺小细胞癌1例报道并文献复习

张国庆1郑 辉2张圣明1常 金1张本华1

(1.泰山医学院附属医院肿瘤科，山东 泰安 271000； 2.泰山医学院附属医院风湿科，山东 泰安 271000)

前列腺小细胞癌；放射治疗；化学治疗

前列腺小细胞癌非常罕见，约占前列腺肿瘤的0.5%～2%[1]。相对于前列腺腺癌，前列腺小细胞癌有独特的临床特点，其恶性程度高，局部症状明显，远处转移风险大，诊断时多数为晚期，且对激素治疗效果差。手术放疗化疗等常规治疗手段可以改善局部症状，但容易快速进展，整体预后较差。既往文献报道不多，2014年10月本院收治患者1例并复习既往文献，以提高对前列腺小细胞癌疾病认识。

1 临床资料

患者，男，55岁，因“出现尿路梗阻予以留置导尿管1周”于2014年10月15日入院。肛诊：前列腺III度肿大，以左侧为主。PSA 0.78 ng/ml，fPSA 0.336 ng/ml，MRI：前列腺结构失常， 不规则软组织肿块，符合前列腺占位表现，向上侵入膀胱，向两旁侵犯双侧精囊腺体，直肠前壁不排除受侵；直肠周围脂肪层多发肿大淋巴结；骶骨右侧份及左侧髂骨异常信号。考虑骨转移。CT：双肺多发结节考虑转移，肝内多发低密度灶，不除外转移瘤。遂在B超引导下行前列腺活检术，术后病理：前列腺穿刺Y1-3，左X1-6 中X1-2 右X1均见完全性前列腺小细胞癌，免疫组化：CK(+)CgA( +) SYN(+ )KI-67( 60%) PSA(-)。肿瘤标志物CEA 14.75 ng/ml，NSE 138 ng/ml，proGRP 156 ng/ml。综合病史及临床资料诊断为前列腺小细胞癌(cT4N2M1) 肺转移，骨转移，肝转移。复习既往临床资料并经多学科会诊建议予以EP方案化疗并姑息性放疗。自2014年10月22日起予以顺铂40 mg D1～3+依托泊苷100 mg D1～5共4程。2014年10月30日起予以前列腺姑息性放疗DT=200 CGY×25次，放疗期间患者自觉症状减轻，复查前列腺彩超：前列腺病灶较前缩小，MRI：前列腺癌治疗后较前片软组织肿块缩小。于2015年11月13日拔除导尿管。2014年12月21日放疗结束 ，放疗结束时复查CEA 14.5 ng/ml，NSE 13.66 ng/ml，proGRP 13.56 ng/ml，较前明显降低，结合MRI检查疗效评估为PR。4程化疗后2015年2月3日：PSA 0.39 ng/ml，fPSA 0.04 ng/ml，CEA 16.52 ng/ml，NSE 16.99 ng/ml，proGRP 15.64 ng/ml，疗效评估为SD。患者4程化疗后2周出现头晕伴胀痛，腰骶部疼痛，NSR 2～3分。复查CEA 46.56 ng/ml, NSE 169 ng/ml、proGRP 219 ng/ml较前明显升高。2015年2月26复查ECT：骨多发转移，MRI：双侧大脑半球多发异常信号，考虑转移瘤。综合检查资料考虑病情进展(PD)(PFS为4个月)。建议全脑姑息放疗患者拒绝进一步治疗，自动出院。后随访患者于2015年6月死亡(os为8个月)。

2 讨 论

早期学者认为前列腺小细胞癌起源于神经嵴细胞的迁移，目前更倾向于前列腺小细胞癌与前列腺腺癌有着共同起源，是不同分化的结果。资料显示，前列腺小细胞癌多发现于接受雄激素去势(androgen deprivation therapy，ADT)治疗后激素抵抗的患者中，而在接受过ADT治疗后前列腺小细胞癌中可以发现较低水平的PSA表达及与前列腺癌相似的分子学改变。提示某些特定的干细胞可能双向分化成腺癌及小细胞癌。当经过ADT治疗后这些具有前列腺小细胞癌分化亚群的干细胞可能逃逸激素治疗最终可能导致前列腺小细胞癌的发生[2]。另外有学者认为：前列腺小细胞癌来源可能由前列腺腺癌转化而来。Williamson等[3]研究发现某些前列腺癌特异性基因突变如TMPRSS2-ERG重排同样发现于约50%前列腺小细胞癌的样本中，支持这种观点。Mosquera等[4]研究发现AURKAandMYCN基因扩增发现于65%的接受ADT治疗后前列腺腺癌转化为神经内分泌癌患者中及相应转移灶约90%同样表达。而AURKA amplifications仅发现于5%的前列腺癌的患者样本中，提示前列腺腺癌转化为前列腺小细胞癌的可能。另外在原发前列腺癌的患者中检测AURKA基因扩增对前列腺腺癌转化为小细胞癌发生风险可能提供预测指标。

前列腺小细胞癌呈片状、巢状分布，细胞呈一致的小圆形或短梭形，胞质稀少，高核质比，核深染，无核仁或核仁不清楚，核分裂象常见，常伴坏死[5]。镜下可以看到2种类型的肿瘤细胞包括：经典的“燕麦细胞”型和中间细胞型，经典的形态特征是细胞稍大于淋巴细胞，核仁不明显，相对于经典型，中间细胞型肿瘤细胞有更丰富的细胞质，更大的核，偶尔可见核仁[6]。常规染色镜下前列腺小细胞癌常与低分化腺癌难以鉴别，而免疫组化技术有助于两者鉴别。前列腺小细胞癌不表达分泌细胞标记：PSA, PSAP，而在低分化腺癌中约85%～95%阳性表达。TTF-1约在50%的前列腺小细胞癌患者中表达阳性，在低分化腺癌中却难以发现其表达[7]。CD 56作为神经内分泌标记，虽然敏感性高但是其特异性较差。CgA广泛存在于神经内分泌细胞，血浆CgA不仅可作为前列腺小细胞癌辅助诊断的肿瘤标志物，还可作为肿瘤发展进程的动态监测和预后指标，用于监测肿瘤的发展与转移[8]。相对而言，Syn具有较高的敏感性和特异性，联合CD56和CgA可提高确诊率[9]。近来研究发现，CD44具有更高的组织特异性，可用于前列腺癌小细胞癌与前列腺腺癌及其他部位小细胞肿瘤相鉴别[10]。本例患者免疫组化SYN(+)CgA (+)而PSA(-)提示前列腺小细胞癌诊断。

原发于前列腺的小细胞肿瘤非常罕见，约占前列腺癌的0.5%～2%，而前列腺是肺外小细胞肿瘤的常见部位，约占10%[11]，但诊断前列腺小细胞癌，必须排除转移性可能。相对于前列腺腺癌，前列腺小细胞癌有其独特的临床特点，主要表现为：恶性程度高，局部症状明显，进展迅速，骨转移(溶骨性)、内脏转移、脑转移风险大等。Spiess等回顾性分析发现前列腺小细胞癌在诊断时仅有约25%处于局限期，大多数患者(75%)在诊断时即发生远处转移，常见的转移部位为：骨转移(42%)，区域淋巴结转移(19%)，肝转移(18%)，肺转移(12%)，脑转移(9%)[12]。血清学检查中：混合型前列腺小细胞癌可见PSA水平升高，而单纯性前列腺小细胞癌PSA水平大多不升高。同时CgA、CEA、CA199、NSE、LDH 对其病情监测及治疗预后有一定帮助[13]，基于proGRP在小细胞肺癌病情监测中敏感性优于NSE[14]，我们同时监测患者治疗过程中CEA、NSE、proGRP水平变化，发现在诊断时CEA、NSE、proGRP明显升高，放化疗过程中降低，而病情进展时随之升高，与患者病情变化有很好吻合性，有助于检测患者的病情发展变化。而PSA及fPSA水平在诊断及治疗期间均处于正常水平，符合单纯前列腺小细胞癌表现。前列腺小细胞肿瘤常见症状主要表现为：梗阻症状、神经症状及全身症状。与其他神经内分肿瘤相似，前列腺小细胞肿瘤也可分泌一系列异位神经内分泌激素，如CGA、促肾上腺皮质激素、胃泌素释放肽等。临床上可表现为相关副瘤综合症如库欣综合征、高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征等。

由于前列腺小细胞癌非常少见，多为个案报道，目前尚无统一治疗策略。其治疗大多来源于小细胞肺癌治疗经验。早期少数可通过手术方式治疗，但大多数患者在诊断时即为中晚期，以化疗为主手术放疗等多种治疗相结合为主要治疗手段。研究资料显示前列腺小细胞癌对化疗及放疗敏感[15]。目前前列腺小细胞癌化疗方案主要为含铂两药方案(多烯紫杉醇、依托泊苷)以及阿霉素、异环磷酰氨等药物。本例晚期前列腺小细胞癌患者接受2周期EP方案化疗及姑息性放疗(DT=200×25次)后疗效评估为PR，提示其局部对放化疗敏感性。4个月病情进展原因为远处转移(脑转移)符合其高度恶性，易远处转移生物学行为及全身治疗的重要性。对于无远处转移的局限期前列腺小细胞癌患者，近来发现化疗联合手术或放疗等局部治疗手段可以改善患者的预后[15-16]。Weiner AB等[17]回顾性分析了287例局限期前列腺小细胞癌患者，研究发现接受放疗或手术等局部治疗手段的患者其1年生存率(77.3% vs 37.6%)及5年生存率(36.6% vs 3.1%)均高于未接受局部治疗的患者。多因素分析也提示化疗联合放疗手术等局部治疗手段可以改善患者的生存(HR：0.23, 95% CI 0.14-0.38, P<0.001)。Siobhan P. Lynch等[18]回顾性分析了125例可手术切除的泌尿系小细胞肿瘤患者，接受新辅助化疗的患者其中位生存期明显高于未接受新辅助化疗患者(中位生存期：159.5月 vs 18.3月，在接受新辅助化疗的患者中约62%的患者发现术后病理降期显著高于对照组(9%)(OR：44.55；95%CI:10.39-191),提示术前新辅助化疗有助于提高可切除泌尿系小细胞肿瘤生存，改善预后。既往认为，前列腺小细胞癌对常规ADT治疗效果差，主要是由于缺乏雄激素受体。但是前列腺小细胞癌经常与经典前列腺癌相混合。对于混合型前列腺癌内分泌化疗联合治疗有一定疗效[19]。

既往资料显示前列腺小细胞癌中位生存期约为13个月，早期局限期患者中位生存期为14.8个月，而伴有转移的晚期患者中位生存期仅为7个月[20]。研究发现，患者的一般状况(PFS)、年龄、临床分期、有无远处转移、血清蛋白水平、LDH水平与患者预后相关[20-21]。Deorah S等[22]研究1993—2003年191例前列腺小细胞癌患者多因素分析提示年龄大于75岁，病理分型较差(未分化、单纯小细胞)，诊断时出现远处转移是预后不良因素。而另一项研究发现诊断时，伴有远处转移的患者血清中LDH水平明显高于局限期患者。同时多因素分析提示血清高LDH水平及低蛋白血症是预后不良的因素[23]。总体而言，前列腺小细胞癌预后很差，患者诊断分期以及某些可以反映患者整体肿瘤负荷(如LDH)，患者一般状态(血清蛋白水平)可能与患者预后相关，但需要相关研究证实。

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张国庆(1982—)，男，山东淄博人，住院医师，本科，主要从事肿瘤放射治疗工作。

张本华，男，教授。

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：1004-7115(2017)09-01065-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.09.040

2017-06-06)

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