藏药柳茶的药用功效研究进展＊

潘雅婧，秦灵灵，吴丽丽，孙 文，宋紫临，秦田雨，刘铜华,2＊＊

（1.北京中医药大学教育部中医养生学重点实验室 北京 100029；2.西藏藏医学院 拉萨 850000）

柳茶为种子植物蔷薇科鲜卑花属植物窄叶鲜卑花的一种（Sibiraea angustata（Rehd.）Hand.-Mazz.），主要分布于我国青海南部、四川西部、甘肃东南部和云南西北部及西藏等地，生长于海拔3000-4000米的山坡灌丛、山谷砂石滩、河边路旁等[1-4]。柳茶是藏族民间常用药物之一，富含多种三萜类化合物、有机酸、酯类和烷烃类物质，如：齐墩果酸、熊果酸、羽扇豆酸、羽扇豆醇，阿魏酸、甲基阿魏酸、异阿魏酸、香草酸、咖啡酸、鲜卑花酯，E-罗勒烯酮、芳樟醇、胡萝卜苷、金丝桃苷、芸香苷、槲皮素、儿茶素以及柳茶多糖（核糖、葡萄糖、半乳糖等）多种活性成分[5-8]。现代研究发现其能调节糖脂代谢[9-17]、抗氧化[18-20]、调节免疫[21-24]及保肝[25-29]等。本文对近十几年来文献报导和实验研究中柳茶的药用功效加以综述。

1 调节糖代谢

糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其特点是胰岛素的绝对或相对不足，以及组织对胰岛素的抵抗，导致血糖水平的升高。糖尿病动物模型是研究糖尿病的一个重要工具，其中四氧嘧啶（Allox⁃an，ALX）诱导糖尿病动物模型较为常用，可使胰岛β细胞不可逆性坏死，导致胰岛素分泌障碍，血糖水平上升，且造模后血糖浓度稳定，是一种比较理想的糖尿病模型[9]。卫阳飞等[10]给糖尿病模型小鼠灌胃柳茶粗提物2周，发现4 g⋅kg-1⋅d和7 g⋅kg-1⋅d的柳茶水提物均能降低ALX诱导的糖尿病小鼠的血糖、减少OGTT曲线下面积、提高糖耐量，并一定程度上增加胰岛数目，改善胰岛形态。王佳冰等[11]及党莉[12]以高脂饲料喂养糖尿病肥胖模型大鼠，给予柳茶水提物灌胃8周后，大鼠的体重、空腹血糖、血胰岛素水平均有所下降，推论柳茶有改善胰岛素抵抗的作用。体内外实验发现[13-15]从柳茶中提取的活性成分如齐墩果酸、熊果酸、阿魏酸等能够通过改善胰岛素抵抗，通过改善脂肪、骨骼肌等的IRS-1/PI3K/AKT，增加胰岛素信号传导，抑制糖异生等多靶点调节糖代谢，降低血糖。

2 调节脂代谢及体重

脂肪组织是人体重要的内分泌器官之一，脂质代谢参与多种生理病理状态，如肥胖、非酒精性脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病等。早在20世纪末期就有研究发现[16]柳茶能使高血脂小鼠脂肪细胞缩小、变性，降低其血清TG、TC、β蛋白和FFA水平，脂肪动员加快，推论柳茶降脂机制与安妥明相似。之后多位学者[17,18]发现柳茶提取物能使肥胖大鼠TC、TG水平降低，HDL水平增高，证实柳茶具有降低血脂的作用；能使大鼠体重及Lee's指数下降、脂联素升高、PPARα表达增高，认为柳茶可通过脂联素过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor,PPAR）信号转导通路干预脂肪代谢。夏苗等[19]通过给肥胖大鼠灌胃柳茶提取物，发现2.1 g⋅kg-1⋅d的柳茶水提物能够升高脂肪组织AdipoR2、AMPKα2、PPARγ基因表达以及AMPK蛋白表达，缩小脂肪细胞直径，推断柳茶的减肥作用可能是通过脂联素信号转导途径实现的。此外，体外细胞实验[20]也发现柳茶水提物能抑制脂肪分化关键调控蛋白酶C/EBPβ，PPARγ，AdipoR2和GLUT4等的表达，使3T3-L1细胞停滞在细胞周期的G1-S过渡期，从另一层面证实了柳茶对脂代谢的调节作用。柳茶中的活性成分齐墩果酸、阿魏酸等能够减轻糖尿病模型鼠的脂肪重量，并可降低血清TG、TC、LDL-C和FFA，升高HDL-C，降低肝脏脂质沉积，发挥其调节脂代谢的作用[14,15]。

3 抗氧化

氧化应激是导致包括神经退行性疾病和心血管疾病在内的多种疾病发生发展的重要因素之一，超氧化物歧化酶（SuperoxideDismutase，SOD）能够清除自由基，维持机体氧化动态平衡；谷胱甘肽过氧化物酶（GlutathionePeroxidasem，GSH-Px）能清除过氧化物化谢产物，阻断脂质过氧化，很多植物药中富含的GSHPx、SOD具有强的抗氧化作用[21]。柳茶的活性成分如阿魏酸能使糖尿病模型大鼠的脂质过氧化水平降低，胰腺中SOD、GSH-Px活性增加，改变机体抗氧化能力；齐墩果酸、咖啡酸等能够抑制NO、PGE2的产生和NF-κB的表达，激活Nrf2，并明显降低MafK介导的p65乙酰化进程，上调机体抗氧化能力，减少氧化应激[22]。刘昕等[23]给小鼠灌胃柳茶提取物2周后，发现小鼠血中SSOD活性明显升高，GSH-Px活性增加，丙二酸（Malonic Acid，MDA）MDA含量显著降低，脂质过氧化反应的能力明显减弱。研究学者[24]从体外实验评价柳茶抗氧化能力，发现0.80 mg⋅mL-1柳茶叶提取液与0.02 mg⋅mL-1抗坏血酸对DPPH自由基清除能力相当。

4 调节免疫

胸腺是T细胞发育、成熟的场所，T细胞在胸腺获得MHC限制性的抗原识别能力和对自身抗原的耐受性，并能分泌胸腺素、胸腺生成素、胸腺刺激素等重要激素；脾脏是人体最大的淋巴器官，能合成补体等多种生物活性物质，也是免疫细胞定居的场所、免疫应答的发生场所[25]。巨噬细胞能吞噬杀伤病原微生物，清除衰老和死亡细胞，分泌细胞因子及补体等，介导炎症反应，在机体特异性免疫中发挥重要作用，在机体免疫稳态的维持方面起重要作用[26]。刘昕等[27]发现柳茶水提物能使小鼠脾重和脾脏指数增加，光镜下显示柳茶组小鼠胸腺皮质增厚、淋巴细胞多，脾小体增大，胸腺和脾脏内生发中心活跃、细胞代谢旺盛，同时能增加小鼠抗绵羊红细胞抗体水平（抗体凝集效价和HC50均显著增高），促使PHA诱导的淋巴细胞向淋巴母细胞转化；提高腹腔巨噬细胞吞噬功能，认为柳茶具有很好的提高体液免疫、细胞免疫的功效。段博文等[28]给环磷酰胺制备免疫功能低下模型小鼠灌胃柳茶多糖10天，发现柳茶多糖能够提高小鼠碳粒廓清指数K和吞噬指数α，促进小鼠非特异性免疫功能；5 g⋅kg-1⋅d和10 g⋅kg-1⋅d的炮制柳茶多糖均能对抗环磷酰胺引起的脾脏、胸腺萎缩，增强小鼠体液免疫和细胞免疫功能。细胞实验证实[29,30]，柳茶的主要活性成分齐墩果酸以及熊果酸能够高表达IFN-γ和TNF-α，提高结核菌素感染的巨噬细胞株的免疫力；促进Th2分泌IL-5和IL-13来活化Th2-GATA-3通路，抑制哮喘模型BALB/c小鼠气道高反应性和气道炎症，发挥免疫调节作用。

5 保肝作用

非酒精性肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）全球患病率约达25%，是慢性肝病的主要原因之一，以肝脂肪堆积为主要特点，与肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症、代谢综合征等密切相关[31]。柳茶水提浸膏[32]能降低高脂饲料喂养的非酒精性脂肪肝大鼠ALT、AST、TC、TG水平，上调脂肪代谢关键酶PPARα、ACOmRNA水平，促进PPARα蛋白合成，增强脂肪酸氧化，改善肝功能；光镜下观察组织切片显示柳茶灌胃组大鼠肝细胞内脂滴变小或消失，无炎性细胞浸润及细胞坏死，胞质疏松，肝窦增宽，证实柳茶水提物明显减轻肝脏损害。柳茶水提物[33]还能上调肝脏抗氧化酶CAT和GSH-Px2基因表达，增强其抗脂质过氧化能力，发挥保肝作用。同时，柳茶水提物[34]使肝脏LCAD⁃mRNA、CYP4A1mRNA表达升高，增强线粒体脂肪酸氧化过程，证明柳茶促进了肝脏脂肪β氧化和ω氧化，能有效减少肝细胞中脂肪堆积。此外，武燕等[35]给异烟肼（INH）诱发的肝损伤模型大鼠灌胃柳茶提取物，结果显示1.5-2.0 g·kg-1·d的柳茶提取物能使大鼠的ALT、AST、MDA含量降低，SOD和GSH-Px含量升高，使CYP2E1酶活性明显下降，说明柳茶对INH引起的肝损伤有较强的保护作用，推论其保肝作用可能与清除自由基、抑制脂质过氧化有关。而齐墩果酸及其衍生物，有降低肝损害模型动物转氨酶水平、减轻肝细胞炎症和抑制纤维化，促进肝细胞再生的作用[36]，其保肝作用确切，已制备成齐墩果酸片的成药上市，在临床中广泛用于急性黄疸型和慢性中毒型肝炎的辅助治疗。

6 抗肿瘤

藏药柳茶水提物[37]能使体外培养的K562肿瘤细胞软琼脂集落形成能力下降，破坏肿瘤细胞线粒体和核的结构，抑制K562肿瘤细胞体外生长。柳茶提取物[38]对小鼠移植性肿瘤S180的体内生长有明显的抑制作用：一定程度诱发肿瘤组织坏死，促进机体脾淋巴细胞分泌IL-2和TNF-α、提高机体肿瘤免疫能力，下调肿瘤组织mtP53基因和Bcl-2基因的表达、诱导肿瘤细胞凋亡。同时，实验证实[39]柳茶水提物能剂量依赖性、时效依赖性地抑制人胃癌5-氟尿嘧啶耐药细胞株BGC823/5-FU增殖，诱导其凋亡，且柳茶与5-氟尿嘧啶联用，能更好地协同抑制耐药细胞增殖。研究还发现，非细胞毒性剂量的柳茶水提物可显著降低化疗药物5-FU，CDDP，PTX和ADM对BGC823/5-FU细胞的半数抑制浓度，一定程度上逆转耐药细胞对化疗药物的耐药性，并认为柳茶对抗肿瘤细胞增殖、逆转耐药性可能与其抑制抗凋亡蛋白表达、激活促凋亡蛋白、诱导耐药细胞发生凋亡有关。柳茶所富含的齐墩果酸能够通过抑制增殖，促进凋亡，介导TRAIL信号通路，与化疗药物协同增效，增加肿瘤细胞对放疗敏感性等多方面作用抗肿瘤[40]。

7 延缓衰老

安小勇等[41]给14月龄的衰老模型昆明小鼠灌胃柳茶水提液，发现一定剂量（2.52 g·kg-1·d）的柳茶水提物能抑制衰老小鼠免疫器官的萎缩，减少MDA积累，降低单胺氧化酶（Monoamine Oxidase，MAO）活性，增加SOD活性，抑制单胺类神经递质的减少，改善小鼠空间学习记忆能力，延缓小鼠衰老。

此外，柳茶挥发油对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢菌有较强的抑制作用，证实了柳茶的抑菌作用[42]。柳茶水提物能使小鼠胃肠节律性蠕动增强，加快胃排空和小肠推进速度，提高胃蛋白酶活性，增加胆汁分泌量，证实了柳茶的助消化作用[43]。柳茶是藏族常用药之一，其种植分布广泛、资源丰富，有调节糖脂代谢、抗氧化、调节免疫及保肝等多种药用功效，服用安全范围广（急毒实验示柳茶对于小鼠的有毒剂量＞60 g·kg-1）[44]。结合目前柳茶的研究现状来看，国内外学者对于其药用功效和有效成分的研究不少，但是对于其药效机理，尚缺少深入全面的研究和探讨。且多数文献选用的是柳茶的水提物、醇提物等，尚未对柳茶全株的整体药效的研究和探讨，因此，下一步可以对柳茶的药用机理进行深入的研究，并对柳茶全株进行整体的药效评价。总之。柳茶作为一种高原中药资源，值得进一步的开发利用和更深入的机制机理研究，以便今后为柳茶的临床使用提供更充分的基础理论支持。

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