再谈精准医学＊

杨 凌

（上海中医药大学精准医学中心 上海 201203）

1 医学诊测金标准

医学可以基于内外科、年龄、诊断或治疗、器官或技术等进行分类。早期医学始于古巴比伦、古中国、古埃及和古印度。希腊人引入医学诊断、预后和先进的医学伦理检测。医学诊断基于比较模式、检测和标准而建立[1]。

早期或古代医学的诊测始于对患者行为和症状的观察和描述，无论东西方，古代或早期医学的标志都是通过对行为学、症状学等表象的观测来诊疗疾病的[1]。随着医学的发展，“行为学特征”、“组织形态学特征”,来源于机体的“成分谱变化特征”等相应的分子检测技术手段不断推陈出新[2]。

显然，中医诊测主要依赖于表象的症状和“行为学特征”的，并以此建立了辨证论治的金标准。尽管“行为学特征”、“组织形态学特征”、“成分谱变化特征”的诊测目前都在现行医学检验中发挥作用，有趣的是，基于“组织形态学特征”的诊测（而非分子检测）一直是现行医学诊测的“金标准”[2]。当然，“组织形态学特征”之所以能够占据重要地位，是因为“组织形态学特征”的评判是一种客观性、终点结局式评判，其对结局情形的评判是目前所有诊测方法学中最具稳定性、确定性的方法。与“行为学特征”相比较，组织形态学检测较为客观稳定、重复强，是结局性判别的最佳检测手段[3]。

“组织形态学特征”的评判是将相同组织形态学的不同个体或人群因组织形态学的相似性进行分类，在形态学上没有出现损伤、炎症等异常可视化变化的个体就都统称为正常个体，形成“正常群体”。而在形态学上异常变化就被分别归类为肿瘤、纤维化、硬化、心脏病、炎症不同的“疾病群体”[4]。据此，医学中“正常与疾病”、不同疾病间有了严格的区分标准。在此区分标准下，其它区分标准都是辅助性的，病理组织形态学占据着决定性的地位。个体特征如果不能共性于某一疾病的通用特征，该个体特征在诊断上就可能被忽略或者只能起“辅助”作用的意义[2,5]。因此，以“组织形态学特征”为金标准的诊测之路必将通向“群体医学”的比较模式。

2 群体医学

医学诊断中有两类比较方式：群体或个体间的横向比较和个体自身的纵向比较[4]。显然，群体医学是以群体数据为基础，比较群体或不同个体间的检验数据，进而对某个具体个体进行所属和归类[1]。群体医学是以“组织形态学特征”为金标准，假定正常个体间有相类似的共同特征，而某类异常者也有相同的共同特征，相互之间是可以区分的。而在实际诊测中，不可能获得所有患者或检测对象的可供进行“组织形态学”检查的组织标本[2]。因此，为了便于临床诊断中实施有效的检测和应用，需预先通过基础研究，以相同病理结构的患者标本与正常人标本（常常是尸体捐献获得）进行比较，获得一种病理检查的替代诊疗检测方法，如体液中的分子检测或生物标记物检测与组织形态学检测之间的关系，从而确立了分子检测或成份检测、影像检测等的标准。这样在没有组织器官样本的患者或疑似患者中，体液或影像检测均可通过“替代性”检测完成组织形态学检测进行疾病诊断和区分[7-9]。

按照群体医学的诊测模式，如果实际临床诊测中无法获得组织标本，通常选择测定患者或疑似患者的体液标本。通过预先“设定”好的正常人群与异常人群，如果选用的替代指标可以区分两类人群，且达到了统计学的要求，那么这个指标就转变为诊断指标，代替了受到极大限制的组织病理学检查，成为病理学金标准的“辅助标准”或“辅助指标”。进而，以“过往病例”组织学改变作为参照基础，检测体液中某个或者某些成分的变化，进而推断组织形态学的改变。将个体检测数据与群体检测变化均值和变化范围进行比较，个体数据落入哪个群体值范围，该个体就被归类于此。在这种情况下，分子检测或生物标记物检测不是作为“组织病理学”这一结局性检测的因果关系证据，而是替代病理学检测的一种“结局性”检测[6-10]。

以“组织形态学特征”归类的个体间的差异一般会比较小，相似度大，非共性特征一般比较容易排除。但若以某一成分或成分谱的分子检测为基准，群体内的个体差异就会很大，很难找到共性的成分或成分谱，如能找到，其差异或变幅也会非常大[11]。此时，尽管群体医学的诊测使用了“分子检测”技术对机体体液等样本进行“成分或成分谱检测”，显然分子检测比形态学检测更为精密。但这些结果本身并不是疾病标准，而是其背后的“组织形态学特征”决定了它是否可成为标准[9,10]。更为灵敏和精确的“分子检测”没有改变“群体医学”的诊疗比较模式。

综上所述，群体医学的诊疗标准以共性、结局性、不可逆转的器质性变化为标准，诊疗指标都是分类筛选式指标，诊疗过程就是对来院被检查者进行预定性的“分类”[10]。诊疗基础是通过预先设定好两类组群（正常组和异常组）及其能否区分两组特征的标志物。尽管实际检测中使用的是“分子检测”，通过易得的体液样本，但其诊测金标准和群体医学模式没有改变。医学上将这些“诊疗标志物”称为“组织形态学”检测的“替代标志物”[6-9]。

在治疗中，一旦某个个体符合分类标准，套用诊断指南判断为某种疾病，就需要使用预先制定好的群体医学治疗指南中完成预先规定的治疗方法和流程。诊疗指南是在大规模的群体医学研究中，针对一个群体中多数同类患者治疗有效而得出的结论，因此，每一个新经诊断入组治疗的患者均需经过群体医学的标准方案的试探性治疗。

3 精确医学

目前，已有学者指出将“Precision Medicine”翻译成为中文的“精准医学”是错误的，应翻译为“精确医学”[24]。尽管翻译成为“精确医学”，其概念仍然不够清晰。

首先“精确医学”与现行以“组织形态学”为金标准的群体医学是何种关系？使用“组织形态学”作为评判金标准吗？如果没有摆脱依靠“组织形态学”为金标准的现行医学，所谓“精确”的检测仍是现行“金标准”的一种“替代物”，那么这个“精确”在模式上没有改变，只是一种过渡的“精确”。

4 精准医学

基于以上的分析和认识，精准医学必须是一种全新认识上的医学。它不应只满足于对受试者现状的分类，更应该对受试者现状和个体特征其成因进行“因果分析”。医学应该向“刑侦学”学习，应该有对犯罪嫌疑筛选和排查的初始过程，进而有“因果证据链”建立的深入完整过程[25]。现行医学最大的缺陷是“嫌疑筛选和排查过程”和判定被检者现有“状态”是主要内涵，缺少“因果证据链”建立过程或因果关系内涵不足。现行医学临床的实际操作是在“嫌疑筛选和排查过程”结束后，受试者本应只是“疑似的患者”，但治疗已经开始。一旦进入治疗，受试者已经被“判决了”。受限于对现状的“终点评判”模式，缺少完整因果关系的“证据链”或数据体系已经在发挥“金标准”的作用了，用不完整数据对受试者进行诊测分类，急于或过早地让受试者进入治疗，这就是现行医学的基本模式以及“病结”所在[11-13]。

诊断中，疾病现状判别和成因判别这是两种不同的分析模式。现行医学更满足于对受试者现状的分析，而缺少成因的分析。其中，缺少受试者早期正常健康状态数据，缺少自身对照性数据是主要原因，因此，只能以他人健康状态“均值”数据作为依据[4]，导致群体医学自然成为一种不争的“共识”和“框框”。尽管有更为“精确”的分子检测技术的出现，但诊测模式始终没有改变。

笔者认为建立完整的个体随时间演变的“健康状态”评测是预测个体疾病发生和演变“证据链”的基础。它应该是一种全新的模式，应该强调诊测模式需要从现行的“个体间横向比较”向“个体内纵向比较”的转变。在方法学上，可以大量地依赖更为精密的分子检测，如基因组学可以检测DNA分子的变异，蛋白质组学可以检测到蛋白质分子的改变，找出机体代谢网络、通路、靶点等的异常[14-17]。因为是建立在个体特征疾病发生发展的因果关系上的“个体内纵向比较”和诊测，符合伦理、来源有限的机体样本如体液样本必须最大限度地发挥作用。作为建立数据库的基础，有限样本中的“全成分谱检测”极为重要，相关的检测技术应该得到更深入研究和开发。这些个体数据可能是非共性、非结局性、可逆转性的，其他个体是否具有其共性特征并不重要或并不是决定性的或者不是精准医学诊测的“先决和必要”条件。

为能建立起与个体的健康状态、疾病演变间的因果关系，任何可成为该个体精密特征的描述性诊测方式和指标均可能成为“金标准”。哪怕是当时看似并无大用，但在未来很可能发挥重要作用的指标和数据。其核心模式是重视疾病演变过程，不满足于“结局性”终点变化，重视个体特征，重视自身对照和前后状态比较，不受他人相关性变化特征的干扰，不进行横向比较或不以横向比较指标为标准，尽可能建立自身疾病发生演变的完整“证据链”或特征体系。笔者认为以上述检测及其评判模式基础上建立的医学才能被称为“精准医学”[25]。

精准医学因为有个体的早期健康状态数据，因此，它可以指导和监管个体健康，预防疾病，一旦发现有疾病倾向，及时治疗。在治疗中，不再执行所谓的“千人同药”和“千人同量”的“标准方案”，而是追求个体化的因果关系的“对应性”诊疗。因此，精准医学下的精检测所产生的新知识将会改变新药研发模式和疾病防治模式[25]。

5 精准检测

疾病的发生显然始于机体代谢异常，进而演变为细胞生死稳态平衡的“失衡”，最终会产生大致相似的“组织形态学特征”结局性改变。三个阶段用不同的检测手段会产生不同的结果。但尽管起始路径不同，如果均以“组织形态学特征”结局性改变来检测，实际检测的是上述三阶段中的最后阶段，个体间的差异会较小。而用分子检测检测代谢异常和细胞生死稳态平衡异常，敏感的检测相当于对疾病阶段的观察点前移，个体与个体间的差异会被放大，会发现尽管最终结局性变化相似，但起始路径却大相径庭[4]。因此，很容易追踪到导致疾病的发生的起始原因。

为了增加早期诊测的灵敏度和精准度，“压力测试”或“负载测试”是常用的检测方式[18-21]。对于没有器质性改变的健康个体来说，发现某个个体其功能特征或对抗外界或承载外界的能力，从预防疾病的角度而言是十分必要的。尽早知晓机体“疾病发生的倾向性”变化，可做好有效防范。对于在群体医学中被视为“健康”的人群来说，“组织形态学特征”的测试一般来说其表征能力将极为钝挫，不足以显示非病理状态下个体特征的差异。以分子检测为基础的成分或成分谱的改变才足以敏感地发现这些代谢性异常倾向或轻度的细胞生死平衡的紊乱[21]。

机体中的代谢物流量和细胞生死是否处于动态平衡？是否遭遇环境的干扰或年龄变化的影响？有两类检测定位方式非常关键，一种通过体液中某种代谢物的异常积累显示代谢异常；另一种是脏器组织细胞损伤，通过检测某种细胞特征性高表达标志物（如某种酶）的脱落至体液如血液可以表示细胞生死平衡的紊乱。利用“压力测试”结合两类检测定位方式可以比较压力测试前后两类定位标志物的变化，从而双标记定位哪种代谢异常且发生于哪个脏器[21]。

个体特征描述性标志物结合“压力测试”形成个人“病史记录”，建立“精准检测”档案。这种高质量的数据逐渐可以勾画出某个个体机体的系统状态。充分发挥现行系统生物学理论和技术方法的优势，可以构建基于个体机体的代谢网络[22]。基于个体这个独特的网路体系转变成为个体精准医学的健康状态史纪录。该体系将记录机体的这种总量平衡的基础上，细胞或机体可以对抗外界干扰的能力及其大小？哪个代谢网路、路径或靶点相对薄弱？哪种生活方式如饮食方式等环境扰动因素有何种程度的影响？发生疾病后，治疗的有效性？实施的治疗对症式的或对因式的。

6 中医与精准医学

中医以“行为学特征”检测为主，其评判模式是“个体医学”辩证论治，它希望判定疾病的因果关系并实施治疗。以精准医学的要求，其挑战是“行为学特征”的检测在实际诊测中，检测的客观性是存在问题的，行为检测和组织学检测更为“粗放”，而且极难解释“个体自身对照差异”的客观性。因此，中医诊断在技术操作层面必须解决精密性和客观性的要求，要满足个体医学的精确度和精准度的要求，否则存在严峻的挑战。

最近几年，中医更多地采用了现代医学的分子检测等，但诊疗比较模式也同样陷入“横向比较”模式，忘记了纵向自身的比较研究模式是中医理论的精髓和优势，是最精准的研究模式。在治疗中，中医还是沿用传统的试探性治疗的古老方式，也与加强医药产品的安全性高标准要求相悖。因此，坚持中医药研究的科学观，坚持“个体医学”模式，更多的采用现代分子检测的系统生物学检测技术，预先对中医药成份的进行系统和深入的机制研究，才能完成中医药理念下的中医药现代化和“科学化”，完成中医走向未来的的“精准医学”。

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