达格列净:中国的首个SGLT2抑制剂

朱 路，李华荣

达格列净:中国的首个SGLT2抑制剂

朱 路，李华荣

达格列净(Dapagliflozin)是SGLT2抑制剂的代表药物之一，2017年被中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)正式批准在中国上市，成为中国第一个上市的SGLT2抑制剂。它口服简单方便，可以单一或联合用药。除降低HbA1c，还能减轻体重和血压，是有前途的新的降糖药物。作为一个上市时间不长的新药，仍然缺乏大量临床数据来证实其安全性和有效性，因此，在临床上，达格列净只是作为一线降糖药物(如二甲双胍)的替换选择，特别是当无法应用常规药物治疗的时候。

2型糖尿病；达格列净；进展；临床应用

0 引言

糖尿病困扰着全球大约3.47亿患者，其中90%～95%是2型糖尿病。血糖持续升高会带来心血管并发症，最终导致死亡[1]。在糖尿病患者中，仅有50%的2型糖尿病患者能够控制血糖，并且少于20%的患者能同时控制好血糖、血脂和血压[2]。当前医学界治疗糖尿病，主要是改变生活方式[3]，使用二甲双胍等一线药物[4-5]，并且用药个体化。随着病程发展，即使患者暂时调节HbA1c(糖化血红蛋白)至<53 mmol/mol(7%),也很难长期保持。传统降糖药物的不良反应、药物之间相互干扰以及糖尿病并发症都影响着糖尿病治疗的效果[6]。2型糖尿病治疗需要出现新的作用机制和协同作用方式的药物。

SGLT2(钠-糖协同转运蛋白2)抑制剂是新型降糖药物[7]，该类药物作用机制独特，以肾脏为靶点，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，加速葡萄糖在尿液中的排泄来达到降低血糖的目的。由于避开胰岛素，所以低血糖风险小。近年来也有研究表明，SGLT2是一种葡萄糖感应器，参与了胰高糖素的分泌和调控[8]。笔者曾经有文章专门论述了SGLT2抑制剂[9]。随着研发成熟，近几年越来越多含单一组分或者复方剂型的SGLT2抑制剂在美国、日本以及欧洲部分国家上市。

达格列净(Dapagliflozin)作为SGLT2抑制剂的代表药物之一，2014年已被美国食品和药品管理局(FDA)批准在美国上市，2017年被CFDA正式批准，成为在中国第一个上市的SGLT2抑制剂。本文将通过讨论达格列净的临床效果与主要不良反应，为临床医生提供指导，为患者带来治疗效益。

1 药理学

达格列净是高度选择性的SGLT2抑制剂，抑制作用强。SGLT2蛋白主要表达在肾脏中近端小管S1段，负责大约90%的葡萄糖重吸收工作。达格列净通过干扰SGLT2蛋白的工作，阻止葡萄糖重吸收回血液，促进其在尿液中的排泄。早年已有学者研究了健康人群与2型糖尿病患者服用达格列净24 h后糖尿排泄差异。结果发现，健康志愿者服用达格列净24 h糖尿量大概为60 g，而2型糖尿病患者24 h大约为38～77 g,14 d后为42～73 g。具有SGLTS基因变异的患者24 h糖尿排泄高达125 g[10]。另有研究表明，24 h糖尿只代表40%～50%的肾脏过滤的葡萄糖量，可能是当SGLT2蛋白受到阻滞，SGLT1蛋白代偿地发挥了重吸收作用[11]。

达格列净口服初始剂量为5 mg，可以增加至10 mg，达到78%的生物利用度。半衰期为12.9 h，可以每日早上仅服用1次。药物相互作用尚未发现重大意义的报道。主要经UGT1A9(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A)代谢，少量由细胞色素450代谢。当达格列净与格列美脲、二甲双胍、吡格列酮等降糖药物联合使用时，并不影响其降糖作用和代谢作用，未出现药代动力学的改变[12]。另外，达格列净有利尿作用，会导致收缩压降低[13]，所以同时服用高血压药物(尤其是利尿剂)时，应该监控血压变化。

2 临床疗效

2.1 单一使用 在1个为期24周、平行、双盲、安慰剂对照的临床试验中，试验对象为未曾服用降糖药物的2型糖尿病患者，其中485例患者HbA1c(试验前)在53～86 (7%～10%)mmol/mol之间。这些患者被随机分配到安慰剂组、达格列净组(2.5 mg、5 mg、10 mg)，每天早上或晚上服用药物。结果安慰剂组HbA1c有-3 (-0.23%)±1 (0.10%) mmol/mol的变化范围，白天服用达格列净组HbA1c有-6(-0.58%)±1(0.11%)mmol/mol～-10(-0.89%)±1(0.11%)mmol/mol的变化范围，其中5 mg和10 mg组HbA1c降低显著高于安慰剂组。晚上服用达格列净的情况也相似，HbA1c的变化为-9(-0.79%)±1(0.10%)mmol/mol～-9(-0.83%)±1(0.11%)mmol/mol；另外,还有75例患者HbA1c(试验前)在87(10.1%)～110(12%) mmol/mol之间。这些患者被随机分配到达格列净(5 mg，10 mg)组，每天早上服用药物，结果HbA1c得到降低，变化范围在-29(-2.66%)±14(1.26%)～-32(-2.88%)±15(1.41%) mmol/mol之间。另外，在所有服用达格列净的患者中，空腹血糖均明显降低，试验前HbA1c值高的患者尤其明显[14]。

在另一个临床试验中，试验对象为282例未曾接受降糖药物治疗的患者，试验前HbA1c为53(7%)～86(10%) mmol/mol。该试验分为4组：安慰剂组、达格列净(1 mg、2.5 mg、5 mg)组，为期24周。结果达格列净组HbA1c明显降低：1 mg组为-8(-0.68%)mmol/mol,2.5 mg组为-8(-0.72%)mmol/mol,5 mg组为-9(-0.82%)mmol/mol,安慰剂组为+0.2(+0.02%)mmol/mol,P<0.001；另外，达格列净组空腹血糖明显降低：1 mg组为-11 mg/dL，2.5 mg组为-21.6 mg/dL,5 mg组为28.5 mg/dL,安慰剂组为+0.23 mg/dL，P<0.05；另外，各组体重也有变化：1 mg组为-2.69 kg,2.5 mg组为-2.64 kg,5 mg组为-2.69 kg,安慰剂组为-0.96 kg,P<0.01[15]。

在另一个随机、双盲、安慰剂对照试验中，单一对比达格列净和安慰剂的功效。为保证试验真实有效，安慰剂组中曾服用过降糖药物的患者在实验前6周停止使用降糖药物，以清除药物影响。该临床试验分为5组：安慰剂组、达格列净(1 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg)组，每日给药1次，为期12周。结果与安慰剂组相比，所有剂量的达格列净组HbA1c均显著降低，数值介于-5(-0.49%)～-9(-0.80%)mmol/mol之间,P<0.000 1。同时，空腹血糖值变化方面，安慰剂组为(11.17±3.43) mg/dL，1 mg组为(-15.61±3.43) mg/dL，10 mg组为(-31.94±3.57) mg/dL，P<0.000 1[16]。

综上所述，单独使用达格列净有降低空腹血糖、HbA1c和体重的作用。

2.2 联合使用

2.2.1 达格列净与口服降糖药联用 达格列净与其他口服降糖药联用的功效已经被研究，如：二甲双胍[17]、格列美脲[18]、吡格列酮[19]、DPP4抑制剂[20]。最近有学者研究达格列净+DPP4抑制剂+二甲双胍的联合功效[21]，试验分为2组：达格列净+西他列汀+二甲双胍组、安慰剂+西他列汀+二甲双胍组。24周实验结束后发现，达格列净+西他列汀+二甲双胍组的HbA1c平均降低6(-0.5%)mmol/mol。基础HbA1c≥64 mmol/mol(8%)的患者中，HbA1c降低更为明显，为-9(-0.8%)mmol/mol。同时达格列净+西他列汀+二甲双胍组空腹血糖显著下降(-24.1 mg/dL)，体重减轻(-2.1 kg)，安慰剂+西他列汀+二甲双胍组空腹血糖和体重减轻分别为3.8 mg/dL和-0.3 kg。这种优势可以维持长达至第48周。

2.2.2 达格列净+胰岛素联用 试验在58例2型糖尿病患者中进行，这些患者病程长达11～19年，已经使用胰岛素和胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮等)，但血糖不能很好控制，试验前HbA1c介于59 (7.5%)～86(≤10%)mmol/mol之间。这些患者被随机分入安慰剂组、达格列净(10、20 mg)组，进行了为期12周的试验。在试验期间，患者照常使用胰岛素和增敏剂，但是胰岛素的剂量减半，以避免低血糖的风险。12周后，与安慰剂组比较，达格列净组HbA1c有-7(-0.6%)～-9(-0.8%)mmol/mol的变化，而安慰剂组没有变化。同时达格列净组体重有-4.3～-5.05 kg的减轻，而安慰剂组仅为-1.55 kg[22]。

另一个临床试验中，试验对象为每天使用胰岛素30个单位和多达2种口服降糖药，血糖控制依然不理想的患者。被随机分入4组：安慰剂组、达格列净(2.5、5、10 mg)组。在试验期间，为达到理想血糖控制，胰岛素和口服降糖药的剂量是可以调节的。在试验第48周，达格列净5 mg组剂量由5 mg升至10 mg，胰岛素的用量不变。在第104周，达格列净组HbA1c降低-7(-0.6%)～-9(-0.8%)mmol/mol，而安慰组仅降低-4(-0.4%)mmol/mol。达格列净组胰岛素用量保持不变，体重下降0.9～1.4 kg，而安慰剂组胰岛素用量上升了18.3 U，体重增加1.8 kg[23]。

综上所述，在与其他降血糖药物及胰岛素联用时，达格列净可以起到加强降糖作用、减少胰岛素用量、减轻体重的作用。

3 不良反应

在充分了解达格列净临床效用的同时，还要重视其不良反应。已有相关不良反应的报道，如低血糖(特别是与胰岛素联用时)、低血压、肾功能损伤、尿道与生殖器感染、膀胱癌，长期服用不良反应还没有明确研究，还有待进一步监测和观察。

4 小结

达格列净作为SGLT2抑制剂的代表药物之一，口服简单方便，既可以单一用药又可以联合用药，除了降低HbA1c，还能减轻体重和血压。但作为一个上市时间不长的新药，依然缺乏大量的临床数据来证实其安全性和有效性，所以在临床上只是一线药物(如二甲双胍的补充)，特别是针对传统药物治疗效果不佳的2型糖尿病患者。同时，由于缺乏长期心血管和死亡率方面的数据，临床医生使用时，要充分考虑这些不确定因素，针对每个患者的个体差异，平衡风险和获益，才能实现对患者的最大治疗效果。

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Dapagliflozin：thefirstsodium-glucoseco-transporter2inhibitorinChina

ZHU Lu，LI Hua-rong

(Department of Pharmacy，Jingzhou Central Hospital，Jingzhou 434020，China)

Dapagliflozin was approved by CFDA (China Food And Drug Administration) in 2017,serving as the first sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor in China.Dapagliflozin is orally available,which can be used as monotherapy or as an addition to insulin or other oral agents,and can decrease not only HbA1c but also weight and blood pressure.Although it is a promising oral anti-hyperglycemic agent,there is no robust data or years of experience with dapagliflozin to know whether it is truly effective and safe.Based on these characteristics,dapagliflozin may be considered a second-line agent to treat patients with T2DM.Dapagliflozin may serve as a first-line option for patients in whom a traditional first-line agent (e.g.metformin) is contraindicated.

T2DM；Dapagliflozin；Progress；Clinical application

2017-04-12

荆州市中心医院药学部，湖北 荆州 434020

10.14053/j.cnki.ppcr.201711030