食欲相关因子在精神分裂症睡眠障碍中的研究进展

武琪 李慧 王帆 康毅敏 曹志永 刘彦隆 刘志跃

(1.内蒙古医科大学基础医学院，呼和浩特，010110； 2.北京回龙观医院，北京，100096； 3.新疆医科大学第二附属医院，乌鲁木齐，830028； 4.解放军第一○二医院，常州，213003； 5.温州医科大学药学院，温州，325035)



食欲相关因子在精神分裂症睡眠障碍中的研究进展

武琪1李慧1王帆2,3康毅敏1曹志永4刘彦隆5刘志跃1

(1.内蒙古医科大学基础医学院，呼和浩特，010110； 2.北京回龙观医院，北京，100096； 3.新疆医科大学第二附属医院，乌鲁木齐，830028； 4.解放军第一○二医院，常州，213003； 5.温州医科大学药学院，温州，325035)

精神分裂症是一种重性精神疾病。精神分裂症患者普遍存在睡眠障碍。食欲相关因子参与精神分裂症的发生发展，也在睡眠-觉醒调节中发挥重要作用。本文就食欲相关因子在精神分裂症睡眠障碍中的研究进展作简单综述,为精神分裂症睡眠障碍的治疗和缓解提供参考依据。

食欲相关因子；精神分裂症；睡眠障碍

精神分裂症(Schizophrenia)是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神疾病。精神分裂症在世界范围内的患病率为1.4‰～16.2‰[1]。中国疾病预防控制中心2007年公布的数据显示，我国内地精神分裂症患病率已高达6.55‰，患者已超过780万。精神分裂症患者由于自杀、缺乏医疗照顾以及其他高患病风险(如营养不良，缺乏锻炼等)，导致平均寿命缩短12～15年[2]。

1 精神分裂症的睡眠障碍

睡眠是指机体对周围环境失去知觉和反应的一种可逆行为，是一个复杂的生理和行为过程。睡眠障碍是器质性或非器质性因素导致的睡眠质量或时序的变化以及在睡眠过程中出现的异常行为，如失眠、嗜睡、不宁腿综合征(Restless Legs Syndrome，RLS)、睡眠呼吸暂停综合征(Sleep Apnea Syndrome ，SAS)和昼夜节律障碍等。睡眠障碍往往是精神分裂症的前驱症状和伴随症状，且对病情复发具有预示作用[3]。长期入睡困难，觉醒次数与时间增加以及睡眠持续时间缩短可能直接影响病情的转归[4]。长期睡眠不足可能影响患者的认知功能，加重精神症状，延长住院时间，给患者及家属带来极大的经济和精神压力，甚至导致自杀行为[5]。

2 食欲相关因子与精神分裂症睡眠障碍

精神疾病通常与代谢和激素变化相关，如肥胖、糖尿病等代谢综合征以及与食欲、压力、睡眠-觉醒周期相关的调节激素[6]。越来越多的临床数据表明食欲相关因子在各种精神障碍性疾病中起作用，包括精神分裂症，焦虑症，创伤后应激障碍等[7]，而睡眠障碍作为精神分裂症常见的临床症状之一，可能受到食欲相关因子不同程度的影响。

2.1 瘦素 LP(Leptin，LP)是一种16-kDa多肽，含有167个氨基酸残基，主要由脂肪细胞分泌，但也产生在其他组织中[8]。人体LP含量主要取决于膳食摄入量，早晨浓度最低，白天逐渐增高，夜间达到最大值[9]。目前，已经发现LP与脑功能调节有关，例如神经元的发育，并且影响精神分裂症的行为和认知功能[10]。有研究发现，精神分裂症患者血清中LP浓度低于正常对照组[11]。另外，有报道称精神分裂症患者短期抗精神病治疗后，血清LP水平增加[12]。在啮齿类动物和人类的相关研究中，LP能够调节下丘脑多巴胺神经元活性，而多巴胺系统可能与精神分裂症认知和行为之间存在联系[13]。

精神分裂症患者常发生睡眠持续时间缩短。在Spiegel等人进行的临床试验中，受试者连续6天睡眠时间小于4 h，表现出LP降低18%，饥饿感增加24%，食欲增加23%[14]。对于规律睡眠8 h的受试者来说，睡眠剥夺和睡眠时间延长之间平均LP浓度的差异与其24 h平均值呈正相关。因此，受试者平均LP水平越高对睡眠持续时间影响可能更大[15]。动物研究显示，LP缺乏小鼠昼夜节律性降低，非快速眼动睡眠(Non-rapid Eye Movements，NREM)慢波减少，表明LP缺乏导致睡眠结构的改变和睡眠-觉醒周期的损伤[16]。这都表明，LP可能在精神分裂症睡眠障碍中发挥一定作用。

2.2 胃饥饿素 胃饥饿素(ghrelin)是生长激素促分泌激素受体(Growth Hormone Secretion Stimulation Receptor，GHSR)的内源性配体，Ghrelin在人体具有广泛分布，除了胃、结肠、胰腺、肾脏外，还分布于下丘脑、脑垂体等组织中[17]。Ghrelin刺激食物的摄取，在膳食摄入后迅速减少[9]。抑郁样症状是精神分裂症前驱期或早期和急性期出现频率最高的症状之一，发生率高达50%～70%[18]。研究表明，在小鼠抑郁模型中ghrelin水平可持续增加，GHSR基因敲除的抑郁模型小鼠与野生型相比，抑郁行为更明显[19]。

精神分裂症患者睡眠连续性异常，睡眠期觉醒时间和觉醒次数增多。Tolle等人发现大鼠外源性给予胃饥饿素能够增加觉醒和减少REM睡眠的持续时间，最终导致睡眠-觉醒模式改变[20]。有研究发现，通过控制能量摄入，缩短睡眠时间，受试者胃饥饿素分泌增加，并且与受试者饥饿与食欲的自我评估的级别成正比[14]。这些都表明，胃饥饿素参与睡眠-觉醒的调节，在精神分裂症中也会影响睡眠。

2.3 神经肽Y 神经肽Y(NPY)来自胰多肽(Pancreatic Polypeptide，PP)家族，含有36个氨基酸，是哺乳动物中枢和周围神经系统中较为丰富的肽类之一。NPY是γ-氨基丁酸(GABA)能中的抑制性神经递质，一些研究已经调查了NPY功能障碍和精神疾病之间的关系，发现NPY具有抗焦虑和抗应激作用[21]。近年来在精神分裂症患者中发现NPY mRNA表达水平下降，而且在精神分裂症患者和精神分裂症动物模型中通过精神病药治疗后NPY有所升高[22]。胎鼠实验表明，作为精神分裂症潜在的易感基因，脑源性神经营养因子(Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF)表达水平下调导致NPY基因表达缺陷[23]。另外，在人类研究中发现NPY基因启动子区域的多态性与精神分裂症相关，在精神分裂症中NPY基因中的-485T等位基因可以降低大脑中NPY水平导致精神分裂症易感性增加[24]。

NPY能够调控摄食行为，后经研究发现对睡眠和觉醒也有重要的调控作用[25-27]。动物实验显示NPY能够促进睡眠，增加睡眠持续时间；在人类实验中，正常年轻男性静脉注射NPY能够缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长总睡眠时间，调节REM睡眠[28]。这些研究表明NPY参与睡眠调节。这一效应可能与NPY作为促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotrop-in Releasing Hormone，CRH)拮抗剂，导致CRH功能障碍引起觉醒增加[29]。研究结果表明，精神分裂症患者入睡困难，觉醒次数增加以及总睡眠时间缩短可能与NPY水平升高有关。

2.4 食欲素 食欲素(Orexin)是一种神经肽，发现于大脑下丘脑，存在食欲素A(Orexin-A)和食欲素B(Orexin-B)两种亚型，它们同食欲素受体OX1R和OX2R共同发挥作用。Orexin功能异常与一些疾病例如肥胖症，发作性睡病和其他睡眠障碍，以及与年龄相关疾病的发生和其严重性相关[30]。Orexin神经元涉及精神分裂症病理生理过程，即与前额页皮层(Prefrontal Cortex，PFC)和中脑腹侧被盖区(Ventral Tegmental Area，VTA)有关，PFC功能障碍，导致中脑边缘多巴胺(Dopamine，DA)系统异常激活，多巴胺分泌增多[31]，多巴胺功能增强可能改变丘脑与皮层之间的信息传递过程，继而导致精神分裂症的症状。研究发现，经抗精神病药物氟哌啶醇治疗后精神分裂症患者下丘脑Orexin-A水平显著低于未治疗者[32]。

Orexin受体大量存在于调节睡眠-觉醒的相关区域，这提示Orexin可能对睡眠觉醒调节有影响。在活动期间，尤其是高强度活动期间，Orexin神经元活性和细胞外Orexin-A水平较高，静脉注射Orexin-A可延长小鼠觉醒时间并抑制REM睡眠[33]。研究证明，Orexin能够激活大脑的去甲肾上腺素能神经元，多巴胺能神经元，血清素激活细胞和组胺细胞，这些单胺类神经元能够促进觉醒[34]。另外，给猫大脑的pedunculopontine(PPN)区域和Substantia Nigra Pars Reticulata(SNI)区域注射Orexin，发现下丘脑食欲素神经元可影响胆碱能神经元的活动，直接或间接调节觉醒和REM睡眠[35]。睡眠障碍是精神分裂症的主要症状之一，这表明精神分裂症睡眠障碍可能与Orexin异常有关。

2.5 脂联素 脂联素(Adiponectin，APN)是大约30 kDA的多肽，含有247个氨基酸残基，除脂肪细胞外，APN在成骨细胞、肝实质细胞、肌细胞以及上皮细胞等组织中也有所表达[8]。APN能够穿过血脑屏障调节食欲，增加食物的摄取[36]。最近一项报告称，精神分裂症患者代谢综合征(METS)的患病率为32.5%[37]，APN降低则是精神分裂症患者发生代谢综合征的生物标记。抗精神病药物治疗对APN水平有显著影响，在用奥氮平治疗后患者APN水平显著降低[38]。APN激活核因子-Kβ(NF-Kβ)，而在首发精神分裂症患者外周血单核细胞(PBMC)中NF-Kβ表达异常[7]。

人体APN浓度变化表现出昼夜节律，在12:00～14:00达到高峰，凌晨3点到4点降至最低值[39]。有实验证明，缩短正常男性的睡眠时间导致夜间APN水平较习惯性睡眠时间内降低[40]。Kotani等人通过测量健康男性的空腹血清APN水平，以及通过自我问卷，控制年龄和其他因素后，发现血清APN水平和睡眠持续时间呈正相关[41]。精神分裂症患者APN水平降低导致NF-Kβ表达减少，NF-Kβ是调节睡眠的一个关键酶，其活性降低可以减少NREM睡眠[42]，这些都表明APN在精神分裂症睡眠障碍中发挥作用。

3 展望

精神分裂症给患者及其亲人造成了极大的生理和心理负担，也给社会和家庭造成了巨大的经济负担。精神分裂症患者普遍存在睡眠障碍，发生率高达30%～80%，其中入睡及维持睡眠困难、睡眠质量下降较常见。食欲相关因子在睡眠-觉醒调节中发挥重要作用，而且参与精神分裂症的发生发展。因此，探讨和研究食欲相关因子在精神分裂症睡眠障碍中的作用以及神经生物学机制，可为精神分裂症睡眠障碍的治疗提供理论依据和指导，对精神分裂症患者的康复亦具有重要意义。

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The Development of Study on Appetite Related Factor in Schizophrenia with Sleep Disorders

Wu Qi1, Li Hui1, Wang Fan2,3, Kang Yimin1, Cao Zhiyong4, Liu Yanlong5, Liu Zhiyue1
(1.SchoolofBasicMedicalSciences,InnerMongoliaMedicalCollege,Huhhot, 010110; 2.BeijingHuiLongGuanHospital,Beijing, 100096; 3.TheSecondAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi, 830028; 4. 102MiltaryHospitalofChina,Changzhou, 213003; 5.SchoolofPharmaceuticalSciences,WenzhouMedicalUniversity,Wenzhou, 325035)

Schizophrenia is a serious mental illness with severe sleep disorders.Appetite-related factors are involved in the development of schizophrenia，and play an important role in sleep-wake regulation.In this article we will make a review of appetite-related factors effecting on sleep and provide references for treatment of sleep disorders in schizophrenia.

Appetite-related factors; Schizophrenia; Sleep disorders

武琪，女，25岁，内蒙古医科大学基础医学院病理学与病理生理学2015级硕研

刘志跃，E-mail；liuleap@163.com

R749.3

A

2095-7130(2017)03-152-156