兰索拉唑冻干粉与低硼硅玻璃安瓿的相容性研究

合肥工业大学医学工程学院（230009）黄葆华

中药制剂的出现改变中药传统的给药方式，具有快速且高效的特点，为临床治疗提供新的给药途径，疗效显著。一直以来，中药制剂稳定性的问题是困扰制药企业和监管部门的重要问题，其提取工艺、精制工艺、配制工艺、内包装相容性的问题均对中药制剂稳定性产生一定的影响[1][2]。所以，目前必须寻找影响中药制剂的稳定性因素，并且采取有效的措施改进。安瓿相容性试验主要针对安瓿金属元素的稳定性是否对产品产生影响进行研究，因此根据化学药品注射剂和药用玻璃包装容器相容性研究技术的指导原则，其生产厂家所提供的玻璃处方与安瓿的生产工艺中，必须对安瓿本身的稳定性进行模拟实验，确定安瓿所有的金属元素的迁移特点[3][4]。经过模拟研究和迁移研究，能够对不同厂家所生产的安瓿是否和兰索拉唑冻干粉产生相容性。提高对兰索拉唑冻干粉的安全性研究，有利于为临床中药注射液的稳定性研究提供一定的依据。

1 材料和仪器

1.1 仪器 安全智能型反应高温蒸煮锅，离子体质谱，原子吸收分光光度计，澄明度仪器，微粒检测仪，生化培养箱。

1.2 试剂 乙炔（99.9%），氩气（99.99%），硝酸（光谱纯），浓硝酸（65%），二次去离子水（试验用水）。

1.3 对照品和标准品 硅标准溶液（500ug/ml），铝标准液（1000ug/ml），钾标准液（1000ug/ml），镁标准液（1000ug/ml），铅标准液（1000ug/ml），多元素标准溶液（100ug/ml）。

1.4 样品 兰索拉唑冻干粉（厂家A，使用A类低硼硅玻璃安瓿包装）；兰索拉唑冻干粉（厂家B，使用B类低硼硅玻璃安瓿包装）；兰索拉唑冻干粉（厂家C，使用C类低硼硅玻璃安瓿包装）。

2 试验内容

2.1 低硼硅玻璃安瓿模拟试验 按照兰索拉唑冻干粉的实际包装、生产工艺条件和贮存条件，模拟试验方案，保持最差的模拟生产条件、运输条件和贮存条件进行试验。

2.2 相互作用研究 检测包装内容物含有包装材料的物质，采用兰索拉唑冻干粉3个批次进行试验。

3 方法和结果

3.1 低硼硅玻璃安瓿模拟试验 制备模拟液：取出200支装有兰索拉唑冻干粉的低硼硅玻璃安瓿，放在高压蒸汽灭菌器中，采用相对严格的条件进行加热，温度为121℃，加热1小时，放置于室温条件下，形成低硼硅玻璃安瓿模拟液。取出制备品进行检查，包括：形状、PH值、可见异物、不溶性微粒、硅铝元素含量。结果显示：在自然光线下，目测，3个厂家的低硼硅玻璃安瓿表面无明显的玻璃缺陷，无裂纹，经安瓿模拟实验，无发现异物，PH值无明显差异，不溶性微粒结果符合要求。分别取出低硼硅玻璃安瓿模拟液和空白对照品进行离子体质谱法检测硅元素，采用照原子吸收分光光度法检测铝元素。结果显示如下：厂家A：模拟液硅元素为12.3ug/ml，铝元素为699ug/ml，空白品硅元素为9.9ug/ml，铝元素为569ug/ml；厂家B：模拟液硅元素为12.0ug/ml，铝元素为690ug/ml，空白品硅元素为9.5ug/ml，铝元素为568ug/ml；厂家C：模拟液硅元素为12.8ug/ml，铝元素为695ug/ml，空白品硅元素为9.8ug/ml，铝元素为575ug/ml。

3.2 迁移研究

3.2.1 各种金属元素的线性研究 取出铝，使用硝酸稀释配制浓度为2.5、5.0、10.0、15.0、20.0ug/L的标准液；取钾，使用硝酸稀释为0.1、0.3、0.5、1.0、2.0、3.0ug/L浓度的标准液；取镁，使用硝酸稀释为0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ug/L标准液；取铅，使用硝酸稀释为0.5、2.0、3.0、4.0、5.0、7.5ug/L标准液。进样，结果显示，兰索拉唑冻干粉可能溶出无机离子，线性关系良好。

3.2.2 精密度试验 铝标准液的待测溶液为5.0、10.0、15.0ug/L，钾标准液的待测溶液为0.5、1.0、2.0ug/ml，镁标准液的待测溶液为0.2、0.4、0.6ug/L，铅标准液的待测溶液为2.0、3.0、4.0ug/ml。进样3次，取平均值。结果显示RSD值＜5%，可见精密度较高。

3.3 检出限和定量限 取出1%硝酸进行进样11次，根据C=3SD/S计算最低检测限和根据C=10SD/S计算定量检测限。结果显示：铝：最低检测限为0.9ug/L，定量检测限为2.9ug/L；钾：最低检测限为0.02ug/L，定量检测限为0.1ug/L；镁：最低检测限为0.003ug/L，定量检测限为0.01ug/L；铅：最低检测限为0.2ug/L，定量检测限为0.5ug/L。

4 结果分析

本研究针对低硼硅玻璃安瓿进行试验。试验中为了模拟出药品的条件，采用的拟包装药物（兰索拉唑冻干粉）制备成药液作为模拟溶剂，采用剧烈的模拟条件预测其发生脱片的风险。经过模拟试验后，发现低硼硅玻璃安瓿并不存在明显的玻璃缺陷，无裂纹，符合相关的要求（YBB00332002）[5]。其模拟液PH值为6.7，空白品为6.9。模拟液检测无明显异物，符合异物检出法的相关要求。兰索拉唑冻干粉可能溶出无机离子，线性关系良好，精密度较高。包装3批兰索拉唑冻干粉低硼硅玻璃安瓿表面无明显缺陷，异物和不溶性微粒检查结果符合要求。通过模拟研究和迁移研究，可见，兰索拉唑冻干粉在模拟较差的环境下，并不对低硼硅玻璃安瓿造成明显的影响。市场上的兰索拉唑冻干粉和不同厂家生产的低硼硅玻璃安瓿经过相互作用，安瓿对药粉的金属元素含量并没有产生明显的影响，具有良好的安全性，符合质量稳定检测标准。