对比剂肾病发病机制及其预防策略的研究进展

刘文杰，申 强

·前沿进展·

对比剂肾病发病机制及其预防策略的研究进展

刘文杰1，申 强2

对比剂肾病(CIN)是导致医院获得性急性肾损伤的第3大病因，其发病机制可能与氧自由基损伤、对比剂对肾小管的毒性作用、肾脏血流动力学改变等有关。目前，临床通常采用水化治疗预防CIN的发生，但CIN高危人群采用单纯水化治疗的预防效果不佳。本文主要综述了CIN发病机制及其预防策略的研究进展。

肾疾病；造影剂；发病机制；预防策略；综述

刘文杰，申强.对比剂肾病发病机制及其预防策略的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(3)：118-120.[www.syxnf.net]

LIU W J，SHENG Q.Progress on pathogenesis and prevention strategy of contrast-induced nephropathy[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(3)：118-120.

对比剂肾病(CIN)是指血管(静脉、动脉)内应用对比剂(CM)后出现的急性肾损伤(AKI)，其已成为医院获得性AKI的第3大病因。急性CIN患者常出现低血压、少尿等临床症状，严重时可引发多脏器功能障碍，甚至导致死亡；慢性CIN患者临床表现为进行性肾功能不全达数周，最终可进展为不可逆性肾衰竭。临床诊断CIN主要依据“急性肾损伤临床实践指南”中的相关诊断标准[1]：(1)血肌酐(Scr)48 h内升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；(2)Scr 7 d内升高至基础值的1.5倍以上；(3)尿量<0.5 ml·kg-1·h-1，持续6 h。目前，我国有关CIN的研究报道较少，但随着医学发展，CIN越来越受到临床医生的重视。本文主要对CIN发病机制及预防策略的研究进展进行综述如下。

1 发病机制

CIN的发病机制十分复杂，临床尚未完全明确。有学者认为，CIN的发生可能与氧自由基损伤、CM的直接肾小管毒性作用、内皮祖细胞数量减少、肾脏血流动力学改变等有关。

1.1 氧自由基损伤 目前，主流观点认为氧自由基损伤是CIN的主要发病机制。研究表明，氧自由基参与了AKI的发生、发展过程[2-3]。自由基是指在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称，其种类较多，主要包括氧自由基和脂性自由基。自由基的化学性质极活泼，易失去电子或获得电子，其可通过增强生物膜脂质过氧化、抑制蛋白质变性、降低酶活性而破坏核酸及染色体。CM可降低肾小管上皮细胞的生物活性、增加脂质过氧化反应、促进氧自由基〔丙二醛(MDA)[4]、脂质过氧化物(LPO)〕的产生并降低抗氧化酶〔超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)〕和过氧化物激酶活性。ZHAO等[5]研究发现，CIN大鼠的MDA水平升高，SOD水平降低；而采用相关抗氧化剂治疗后CIN大鼠的MDA水平降低，SOD水平升高。

1.2 CM的直接肾小管毒性作用 CM具有高渗透、高黏滞等特点，其可破坏肾小管上皮细胞线粒体的完整性，干扰细胞代谢，导致近曲小管上皮细胞空泡变性、细胞膜损伤、间质慢性炎症，进而引发CIN。CM通过激活一系列离子通道而导致肾小管上皮细胞活性降低，造成细胞凋亡[6]。细胞凋亡的途径包括死亡受体途径、线粒体途径、内质网应激途径。

1.3 内皮祖细胞数量减少 内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体细胞，在生理或病理因素刺激下可从骨髓动员到外周血管并参与损伤血管的修复。CHIANG等[7]通过检测77例行经皮冠状动脉支架置入术的CIN患者的内皮祖细胞发现，内皮祖细胞数量减少与CIN有关。

1.4 肾脏血流动力学改变 CM具有渗透性利尿作用，会增加尿黏滞度，阻塞肾小管，增加肾小管压力，激活远曲小管致密斑。CM可引发球管反馈，使入球小动脉收缩，同时激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，最终引发AKI。CM可增加内皮素、腺苷等血管收缩因子[8]的释放，减弱前列腺素、一氧化氮等血管舒张因子的作用，从而导致肾髓质血管收缩[9]。CM的排泄和大剂量水化治疗可使肾髓质血管舒张，进而导致肾脏缺血再灌注损伤。研究表明，肾脏血流动力学改变和渗透性应激会造成肾小管耗氧量增加，导致肾小管缺氧[10]。

2 预防策略

CIN患者不良心血管事件和AKI的发生风险较高。目前，临床对于CIN以预防为主，尚无有效的治疗措施，故掌握其造影检查指征并于术前采用Mehran评分评估AKI的发生风险具有重要的临床意义。Mehran评分较高的患者可在充分水化治疗基础上加用药物治疗以预防CIN的发生；高危CIN患者术前应停用肾毒性药物[11]。

2.1 水化治疗 水化治疗是目前预防CIN最经济、有效的措施之一，充分水化治疗可有效增加血容量，降低血液中CM浓度，预防CM阻塞肾小管及CM渗透性利尿所致脱水[12]。HIREMATH等[13]进行的Meta分析结果显示，口服水化治疗与静脉水化治疗对CIN的预防效果相当，口服水化治疗适用于行介入诊疗的门诊患者。ZAPATA-CHICA等[14]研究结果显示，采用0.9%氯化钠溶液水化治疗者CIN发生率低于采用0.45%氯化钠溶液水化治疗者，而伴有心力衰竭的CIN患者应予以低渗氯化钠溶液水化治疗。目前，0.9%氯化钠溶液水化治疗CIN是否优于碳酸氢钠碱化治疗仍存在一定争议[15]。2013年《碘对比剂使用指南》建议CM使用前6～12 h至使用后24 h内行水化治疗。

2.2 CM的选用 研究表明，使用等渗CM患者与使用低渗CM患者CIN发生率间无差异，而使用高渗CM可增加患者AKI的发生风险[16-17]。CM使用时应注意避免一次性使用大剂量、重复使用且间隔时间应>2周。

2.3 抗氧化剂

2.3.1 N-乙酰半胱氨酸(NAC) 近年来，有关NAC预防CIN的研究报道较多，NAC的作用机制可能与抗氧化、抗血管收缩、清除氧自由基等有关[18]。目前，临床有关NAC预防CIN的效果尚存在争议[19]。YANG等[20]将627例患者分为4组，分别予以氯化钠、氯化钠联合NAC、碳酸氢钠、碳酸氢钠联合NAC治疗，结果显示，4组患者CIN发生率间无差异。

2.3.2 他汀类药物 他汀类药物具有调节血脂和肾功能保护作用，其作用机制为减少血管紧张素受体基因表达及氧化中间产物和炎性递质的产生、降低内皮素水平、促进一氧化氮合成酶生成、增加一氧化氮生物利用度、改善内皮细胞功能，最终预防CIN的发生[21-23]。

2.3.3 硫辛酸 硫辛酸是一种高效抗氧化剂，能有效清除氧自由基、螯合金属离子、修复受损细胞、改善内皮细胞功能。缺血再灌注时组织中氧自由基增加，而SOD[24]和GSH-Px等抗氧化因子活性降低，进而导致其作自由基清除作用降低。α-硫辛酸能再生抗氧化物质、清除自由基，减轻氧化应激反应，使神经生长因子等物质逐渐恢复参考范围，从而发挥肾功能保护作用。

ALI-HASSAN-SAYEGH等[25]探讨了补充抗氧化剂对冠状动脉造影后CIN的预防效果，结果显示，硫辛酸可降低CIN发生率。JO等[26]研究结果显示，硫辛酸组与空白组患者CIN发生率间无差异，分析原因可能与该研究为非前瞻性双盲安慰剂对照试验，抽血复查间隔时间短、抽血次数少、硫辛酸用量增加及疗程延长、纳入高龄和Mehran评分高的人群等有关。CICEK等[27]通过对78例行冠状动脉造影的糖尿病患者进行研究发现，在水化治疗基础上加用硫辛酸并未降低行冠状动脉造影的糖尿病患者CIN发生率，分析其原因可能与样本量小、硫辛酸用药时间短、Mehran评分低、未评估血管内皮功能、抽血复查间隔时间短、抽血次数少有关。

2.4 利尿剂 利尿剂包括呋塞米[28]、甘露醇等，其虽可降低循环血容量，但易导致肾脏灌注不足，引起肾髓质缺血、缺氧，加重AKI，故不推荐应用利尿剂预防CIN。

3 小结

CIN是一个较复杂的病理过程，其发病机制主要为氧自由基损伤、CM对肾小管的毒性作用、肾脏血流动力学改变。目前，临床对于CIN以预防为主，仍应积极探索减少CIN发生的有效措施。

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(本文编辑：李洁晨)

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